„Vârsta sângelui” vs. cancerul de intestin: Ceasul epigenetic prezice riscul la femeile aflate la postmenopauză

Cercetătorii au arătat că vârsta epigenetică - vârsta calculată din metilarea ADN-ului din leucocitele - este asociată cu riscul viitor de cancer colorectal (CCR). La femeile aflate la postmenopauză, sângele „mai îmbătrânit” și îmbătrânirea accelerată conform ceasului epigenetic au prezis o probabilitate mai mare de a dezvolta CCR după ani de observație. În același timp, o dietă sănătoasă a atenuat riscul crescut, iar tolerabilitatea îndepărtării timpurii a ambelor ovare (ooforectomie premenopauză) pe fondul îmbătrânirii epigenetice accelerate, dimpotrivă, a fost însoțită de o creștere semnificativă a riscului. Autorii consideră că markerii prediagnostici (înainte de detectarea cancerului) ai îmbătrânirii biologice pot ajuta la selectarea mai precisă a femeilor pentru screening.

Contextul studiului

Cancerul colorectal este de obicei o tumoare asociată cu vârsta: aproximativ 90% din cazurile noi apar după vârsta de 50 de ani. Însă anii „de pașaport” sunt o explicație slabă pentru motivul pentru care colegii dezvoltă boala atât de diferit: vârsta reală, biologică, reflectă influențele acumulate ale mediului și obiceiurilor (obezitate, activitate, nutriție), care reconfigurează epigenomul - în principal modelul de metilare a ADN-ului. De aici și interesul pentru ceasul epigenetic (ADNm-age): acesta este în concordanță cu vârsta cronologică în multe țesuturi și surprinde influența stilului de viață asupra funcțiilor moleculare în timp.

În același timp, semnalele ADNm din țesutul tumoral se comportă paradoxal: din cauza „reîntineririi” clonei (extinderea fondului de celule stem/progenitoare), ceasul din tumoră arată adesea cea mai „tânără” vârstă, ceea ce le face predictori slabi ai riscului. Este mai logic să căutăm un marker prognostic înainte de diagnostic și în sânge: leucocitele sunt un țesut accesibil unde ceasul epigenetic poate înregistra mecanismele sistemice ale carcinogenezei prin circuitele imune și metabolice ale sângelui și efectele cumulative ale stilului de viață.

Pentru a reduce interferențele cauzate de diferențele rasiale în ceea ce privește îmbătrânirea epigenomului și heterogenitatea eșantionului, ne-am concentrat asupra femeilor albe postmenopauzale din cohorta prospectivă WHI și din eșantionul de validare EPIC-Italia, măsurând vârsta ADNm prediagnostic folosind trei ceasuri consacrate (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Acest design ne permite să evaluăm dacă îmbătrânirea epigenetică accelerată prezice riscul viitor de CRC și dacă această asociere variază în funcție de factori modificabili, cum ar fi calitatea dietei, activitatea fizică, antropometria și intervențiile reproductive, cum ar fi ooforectomia bilaterală premenopauză.

Motivația este practică: dacă „vârsta sângelui” surprinde cu adevărat vulnerabilitatea la CRC și asocierea acesteia este atenuată de o dietă sănătoasă, un astfel de marker poate fi integrat în traiectorii personalizate de screening - pe cine să apelăm pentru colonoscopie mai devreme și pe cine să monitorizăm mai des. În același timp, compararea sângelui cu kiturile de țesut (TCGA, GEO) clarifică de ce predicția prin țesut tumoral se dovedește a fi „mai tânăr” și prezice un risc mai slab, în timp ce sângele pre-diagnostic este mai informativ pentru prevenție.

Cum a fost realizat?

Lucrarea se bazează pe date de la WHI, o cohortă prospectivă extinsă de femei aflate la postmenopauză din Statele Unite. Baza de date a inclus 955 de participante albe fără cancer la momentul inițial; pe o perioadă medie de 17 ani de urmărire, 29 dintre acestea au dezvoltat CCR primar. Vârsta epigenetică a fost estimată folosind trei „ceasuri” recunoscute - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - în ADN-ul leucocitelor din sângele periferic, prelevate cu mult înainte de diagnosticare. Rezultatele au fost confirmate într-o cohortă independentă EPIC-Italia (79 de cazuri de CCR și 340 de controale) și comparate cu datele tisulare de la TCGA și GEO, unde metilarea a fost analizată în tumoră și în țesutul normal adiacent. Modelele au luat în considerare factorii de risc familiari (IMC, circumferință, nutriție, alcool, fumat, activitate) și compoziția leucocitelor pentru „ceas”.

Principalul lucru este în numere

Autorii au testat direct: dacă vârsta epigenetică este mai mare decât vârsta pașaportului (accelerare), ce se întâmplă cu riscul de CRC în anii următori?

• Pentru fiecare „+1 an” de vârstă epigenetică, a existat o creștere de aproximativ +10% a riscului de CRC viitor. Când a fost analizat pe „decenii”, efectul a fost și mai dramatic: +10 ani de vârstă ADNm au corespuns unei creșteri de ~4 ori a riscului.
• Când îmbătrânirea accelerată/decelerată a fost exprimată prin categorii (ACC - accelerată vs. DCC - decelerată), femeile cu îmbătrânire accelerată au avut un timp mai scurt până la apariția cancerului și un risc de aproximativ 5-10 ori mai mare decât femeile cu îmbătrânire decelerată.
• Factorii modificabili nu sunt doar „de fundal”: la femeile cu o dietă sănătoasă, nu a existat un risc crescut în rândul „îmbătrânirii accelerate” în comparație cu „îmbătrânirea lentă”. Ooforectomia bilaterală precoce combinată cu îmbătrânirea accelerată a fost asociată cu un risc semnificativ mai mare de CRC.

De ce este important acest lucru?

CRC este o tumoare asociată cu vârsta, dar vârsta pașaportului este o explicație slabă pentru motivul pentru care doi colegi au riscuri diferite. „Ceasul” epigenetic înregistrează urme biologice ale mediului și obiceiurilor - de la excesul de greutate la activitate - și, prin urmare, poate deveni un biomarker de pre-screening, mai ales dacă este combinat cu un chestionar privind stilul de viață. De asemenea, este esențial faptul că ceasul tisular din tumoră în sine indică, în mod paradoxal, o vârstă „mai tânără” datorită „reîntineririi” celulelor canceroase (extinderea fondului de celule stem/progenitoare), astfel încât sângele pre-diagnostic pare mai potrivit pentru prognostic.

Detalii care merită o privire mai atentă

În secțiunea privind asocierile „ceasului” cu factorii de risc obișnuiți, autorii au descoperit tendințele așteptate: cu cât IMC-ul și raportul talie-șold sunt mai mari, cu atât ceasul este mai „vechi”, iar activitatea fizică a fost asociată cu o accelerare mai mică (aproximativ minus „un an”, conform AgeAccelDiff). Unele semnale comportamentale au fost ambigue și au depins de faptul dacă am analizat întregul eșantion sau doar femeile care au dezvoltat ulterior CRC (de exemplu, pentru alcool și fumat). Acest lucru subliniază faptul că „ceasul” este amprenta cumulativă a mai multor influențe și nu linia unui singur obicei.

Ce ar putea însemna asta în practică

Ideea este simplă: să se evalueze „vârsta sângelui” cu ani înainte de o posibilă boală și să se consolideze prevenția tocmai acolo unde accelerarea îmbătrânirii este cea mai pronunțată.

• Cine este relevant în special: femeile de 50+ ani cu factori de risc pentru CCR (obezitate, activitate scăzută, rată interumană ridicată), precum și femeile cu ooforectomie bilaterală premenopauză.
• Cum să acționăm cu înțelepciune: creșterea screeningului și a intervențiilor asupra stilului de viață în grupul cu îmbătrânire epigenetică accelerată, concentrându-ne pe o dietă de calitate - în studiu, acest lucru a neutralizat riscul suplimentar.
• Unde sunt limitele metodei: astăzi este un instrument științific, nu o analiză de rutină; sunt necesare standarde, praguri și o evaluare a beneficiului clinic, pe lângă predictorii obișnuiți (istoric familial, polipi, test de sânge ocult în scaun, colonoscopie).

Puncte forte și limite

Acesta este un design prospectiv cu sânge pre-diagnostic și validare într-o cohortă independentă; autorii au comparat suplimentar datele despre sânge cu cele din țesuturi. Cu toate acestea, numărul de cazuri din eșantionul principal este mic (n=29), iar întreaga cohortă principală a fost formată din femei albe aflate la postmenopauză, ceea ce limitează transferabilitatea. Inferențele subgrupurilor prin combinații de stiluri de viață pot fi instabile din cauza numărului mic de cazuri; seturile de validare au avut puține covariate, iar platformele de metilare au diferit (450K vs EPIC) - deși autorii au verificat că acest lucru nu a încălcat estimarea „ceasului”. În cele din urmă, ceasul epigenetic nu este încă un factor cauzal, ci un marker de risc.

Ce urmează?

Echipa propune crearea unui ceas epigenetic „colonic” care să ia în considerare microbiomul și dieta și să testeze dacă intervențiile asupra stilului de viață reduc accelerarea epigenetică și riscul real de cancer colorectal. Dacă algoritmii și pragurile pot fi standardizate, „vârsta sângelui” ar putea fi încorporată în traiectoriile personalizate de screening: cine ar trebui să fie supus unei colonoscopii mai devreme, cine ar trebui monitorizat mai des și cine are nevoie de teste de bază.

O scurtă reamintire din articol

• Ce sunt AgeAccelDiff și IEAA?
  AgeAccelDiff reprezintă „cu cât este ceasul înaintea vârstei pașaportului”; IEAA reprezintă accelerarea „intrinsecă” a îmbătrânirii (restul „ceasului” după luarea în considerare a compoziției celulelor sanguine). Ambii indicatori au fost utilizați ca metrici continue și binare.
• Ce „ceas” a fost numărat?
  Horvath clasic, Hannum și Levine (PhenoAge) - acestea sunt în bună concordanță cu vârsta pașaportului în diferite țesuturi și sunt sensibile la suma efectelor genetice și comportamentale.
• Cu cât a crescut riscul?
  ~+10% pentru fiecare an epigenetic „suplimentar”, ~×4 pentru fiecare „+10 ani”; ACC (accelerare) vs. DCC (încetinire) - aproximativ ×5-10. Acestea sunt estimări în cadrul eșantioanelor studiate; pentru practică, acestea trebuie confirmate în studii mai ample.

Sursa: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Vârsta epigenetică și fenotipurile de îmbătrânire accelerată: un biomarker tumoral pentru prezicerea cancerului colorectal. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276