Studiul identifică un comutator genetic care ajută celulele leucemice să evite chimioterapia

Oamenii de știință au descris un truc molecular care permite leucemiei mieloide acute (LAM) să reapară atât de des după tratament. O nouă lucrare publicată în Blood Cancer Discovery arată că, în timpul unei recidive, la unii pacienți se activează un „program alternativ” al genei RUNX1: izoforma RUNX1C este cea care crește brusc, declanșând BTG2 și punând celulele leucemice în latenție, o stare în care medicamentele chimioterapice nu au aproape niciun efect. Prin blocarea RUNX1C (cu oligonucleotide antisens) și administrarea simultană de chimioterapie standard, cercetătorii au reușit să „trezească” celulele și să le crească sensibilitatea la tratament - în culturi și la șoareci.

Contextul studiului

Leucemia mieloidă acută (LAM) rămâne o boală cu recidivă: chiar și după o chimioterapie de inducție reușită, o proporție semnificativă de pacienți prezintă recidivă. O explicație principală este „ascunderea” unor celule într-o stare de repaus (laescență), caracteristică celulelor stem leucemice (LSC). În timp ce blaștii care se divid mor, clonele lente și latente supraviețuiesc evoluției și repornesc tumora. Înțelegerea comutatoarelor moleculare ale acestei latente este esențială pentru depășirea rezistenței la medicamente.

RUNX1 joacă un rol central în reglarea transcripțională a hematopoiezei - dar nu este o singură proteină, ci o familie de izoforme care provin din promotori alternativi și splicing. La om, izoforma RUNX1C este codificată de promotorul „distal” P1, în timp ce RUNX1A/1B sunt codificate de promotorul „proximal” P2; distribuția izoformelor depinde de stadiul de dezvoltare și de tipul de celulă. Compoziția izoformelor poate modifica radical comportamentul celular - de la menținerea statutului de stem la proprietățile oncogene - dar contribuția specifică a RUNX1C la recidiva și chimiorezistența leucocitară mieloidă amețitoare a rămas neclară.

În paralel, s-au acumulat date despre familia de proteine antiproliferative BTG/Tob (în special, BTG2), care se leagă de complexul CCR4-NOT și accelerează „deshidratarea” ARN-urilor matriceale (deadenilare), reducând stabilitatea acestora și suprimând global sinteza proteinelor. În sistemul imunitar, BTG1/BTG2 sunt cele care ajută la menținerea repausului celular; este logic să presupunem că mecanisme similare pot „adormi” celulele canceroase, protejându-le de citostatice. Cu toate acestea, o legătură directă între izoformele RUNX1 și BTG2 și fenotipul latent în leucemia mieloidă amețitoare a rămas o ipoteză până de curând.

O altă lacună este metodologică. Majoritatea studiilor de expresie în leucemia mieloidă aguda (LMA) au luat în considerare nivelurile totale de gene, fără a distinge între izoforme și rareori analizând probe pereche „pre-tratament → recidivă” la aceiași pacienți. Un astfel de design este esențial dacă recidiva este declanșată nu de „câștigul genetic”, ci de schimbarea promotor/izoformă pe fondul schimbărilor epigenetice. Umplerea acestei lacune înseamnă obținerea de ținte pentru terapia specifică izoformelor (de exemplu, oligonucleotide direcționate către ARN) care pot „trezi” celulele latente și le pot face vulnerabile la chimioterapie.

În acest context, o nouă lucrare publicată în Blood Cancer Discovery testează dacă leucocitele mieloide amiotrofice recidivante prezintă un „clic” epigenetic în RUNX1, cu o schimbare către RUNX1C, și dacă RUNX1C și BTG2 formează o axă care pune celulele în stare de repaus celular și crește rezistența la medicamente. Autorii utilizează probe pereche „pre-terapie/recidivă”, analize ale izoformelor ARN, teste funcționale și oligonucleotide antisens specifice izoformelor - nu doar pentru a descrie semnătura de repaus celular, ci și pentru a testa reversibilitatea și vulnerabilitatea farmacologică a acesteia.

Cum am ajuns la asta?

Autorii au adoptat o abordare neobișnuită: au comparat probe de leucemie de la aceiași pacienți înainte de tratament și la recidivă, analizând izoformele ARN și nu doar expresia genelor „totale”. Acest design pereche le-a permis să vadă că, atunci când boala revine, nu doar nivelul RUNX1 se modifică, ci raportul izoformelor sale - RUNX1C crește. În paralel, echipa a verificat ce se întâmplă în mecanică: au identificat un „comutator” asupra ADN-ului (metilarea regiunii de reglare RUNX1), ținta RUNX1C - gena BTG2 și consecințele funcționale - repausul celular și rezistența la medicamente.

• Izoforma contează. RUNX1 există în mai multe variante; dezechilibrul lor a fost suspectat de mult timp în bolile hematologice, dar rolul RUNX1C în recidiva leucocitară mieloidă a fost demonstrat clar în materialele clinice.
• „Clic” epigenetic. În timpul unei recidive, apare o marcă metil în zona de reglare RUNX1, determinând celulele tumorale să „treacă” la producerea de RUNX1C.
• Axa RUNX1C→BTG2. RUNX1C activează BTG2, un supresor de creștere cunoscut care inhibă procesele transcripționale-translaționale și promovează un fenotip latent. În acest mod, celulele aproape că nu se divid - și „trec prin” sub chimioterapie.

Ce au arătat experimentele

• La pacienți (omici): în probele pereche înainte de terapie și la recidivă, RUNX1C a fost constant crescut; BTG2 și semnăturile de repaus au crescut odată cu acesta.
• In vitro: exprimarea forțată a RUNX1C a făcut celulele AML mai puțin sensibile la mai multe medicamente chimioterapice; eliminarea/inhibarea genei RUNX1C a restabilit sensibilitatea.
• La șoareci, adăugarea unui ASO anti-RUNX1C la chimioterapia standard a redus încărcătura tumorală: celulele „au ieșit din hibernare”, au început să se dividă și au devenit vulnerabile la medicamente.

De ce este important acest lucru?

Imaginea clasică a recidivei LAM este a celulelor sursă clonale care „supraviețuiesc” tratamentului, adesea lent și latent, pentru care citostaticele reprezintă un iritant slab. Noua lucrare identifică o pârghie moleculară specifică a acestei latente – axa RUNX1C→BTG2 – și demonstrează că aceasta poate fi modificată farmacologic la nivelul izoformelor de ARN. Aceasta este o trecere de la o strategie de „ucidere a celulelor care se divid rapid” la o strategie de „trezire a acestora și ucidere a acestora”.

Ce poate schimba asta în practică?

• Noua țintă: RUNX1C ca țintă terapeutică în LMA recidivantă/chimorezistentă. Abordare cu oligonucleotide antisens (ASO) sau alte tehnologii direcționate către ARN.
• Combinații de „ASO + chimioterapie”. Ideea este de a sincroniza ciclul: scoate celulele din repaus și tratează-le în faza de vulnerabilitate maximă.
• Biomarkerii de selecție: creșterea RUNX1C/BTG2 și metilarea regulatorului RUNX1 la recidivă sunt candidați pentru stratificarea pacienților și monitorizarea riscului.

Context: Ce știam deja despre RUNX1 și BTG2

• RUNX1 este un factor de transcripție cheie al hematopoiezei; în oncohematologie este paradoxal: se poate comporta ca un supresor sau ca o oncogenă - contextul și izoforma decid multe.
• BTG2 este un supresor al creșterii/diferențierii și un mediator al semnalizării stresului; activarea sa duce adesea la încetinirea ciclului celular și la „latenție” – ceea ce este benefic în condiții normale, iar în cazul tumorilor ajută la supraviețuirea stresului terapiei.

Limitări de reținut

• Calea către clinică. Direcția ASO pentru oncohematologie abia se formează; sunt necesare studii de siguranță/administrare și scheme precise de combinare cu chimioterapie.
• Heterogenitatea LAM. Nu toți pacienții recidivează prin axa RUNX1C→BTG2; vor fi necesare paneluri validate pentru a-i selecta pe cei la care „comutatorul” este cu adevărat activat.
• Dovezi ale rezultatelor: Până în prezent, demonstrate în celule/șoareci și profilare moleculară a pacienților; sunt necesare studii clinice pentru a discuta despre beneficiile pentru supraviețuire.

Ce urmează?

• Dezvoltarea ASO pentru RUNX1C și protocoale de tip wake-and-kill cu fazare a chimioterapiei.
• Testarea clinică a biomarkerilor (RUNX1C, BTG2, metilarea RUNX1) pentru detectarea precoce a rezistenței latente.
• Oncologia cu izoforme merge dincolo de leucemia mieloidă aguda (LMA): testează dacă „comutatoare” similare cu izoforme sunt ascunse în alte tipuri de cancer de sânge și tumori solide.

Sursa: Han C. și colab. O axă RUNX1C-BTG2 specifică izoformei guvernează laesterea și chimiorezistența la leucemie mieloidă aguda (AML). Blood Cancer Discovery, 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327