RSPO2: Un nou „motor” pentru cancerul de prostată metastatic

Un nou studiu a arătat că modificările genei RSPO2 apar la o proporție semnificativă de pacienți cu cancer de prostată metastatic și sunt asociate cu o evoluție mai agresivă a bolii. RSPO2 amplifică programele de tranziție epitelio-mezenchimală (TEM), este asociată cu subtipuri „independente de androgeni” și poate împinge tumora să reziste terapiei hormonale. Studiul a fost publicat în revista Oncotarget.

Fundal

• De ce semnalizarea Wnt din nou. Calea Wnt/β-catenină este unul dintre principalii factori care determină plasticitatea tumorală, migrarea și rezistența la medicamente. Proteinele din familia R-spondinei (RSPO1-4) amplifică semnalul Wnt prin intermediul receptorilor LGR4/5/6 prin suprimarea ligazelor E3 RNF43/ZNRF3 și astfel „conservând” receptorii Wnt pe membrană; RSPO a fost descrisă ca având atât mecanisme de amplificare a semnalului dependente de LGR, cât și mecanisme alternative de amplificare a semnalului. Acest lucru face ca RSPO să fie modulatori oncogenici promițători.
• În prostată, mutațiile „core Wnt” sunt rare, ceea ce sugerează că sunt în acțiune căi de bypass. Mutațiile directe CTNNB1 (β-catenină) în cancerul de prostată au fost găsite în mod tradițional doar în ~5% din tumori; modificările APC nu sunt, de asemenea, dominante. De aici și interesul pentru „suplimentele” Wnt - cum ar fi RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 - care pot activa calea fără mutații clasice.
• Context clinic: evitarea dependenței de androgeni. Terapia actuală se bazează pe blocarea receptorilor androgenici (RA), dar unele tumori aflate sub presiunea tratamentului trec la fenotipuri independente de RA (inclusiv cancerul de prostată dublu negativ, CNPD). CNPD se caracterizează prin deplasări către Wnt/β-catenină, HGF/MET și FGF/MAPK - aceasta este asociată cu metastaze și rezistență.
• De ce RSPO2 este în vizor: Noi analize ale unor cohorte mari de pacienți cu cancer de prostată metastatic au comparat familia RSPO direct. Se pare că modificările RSPO2 sunt mai frecvente decât alte RSPO și unele ganglioni Wnt și sunt asociate cu o evoluție mai agresivă - ceea ce face ca RSPO2 să fie un candidat pentru a conduce progresia. Aceste descoperiri sunt prezentate în lucrarea originală Oncotarget și relatate în News-Medical.
• Implicații terapeutice și limite ale domeniului. Ideea de a viza Wnt/RSPO pare atractivă (de exemplu, inhibitori PORCN precum WNT974/LGK974 sau anticorpi împotriva Frizzled), dar studiile clinice au fost adesea limitate de toxicitate (inclusiv evenimente osoase) și ferestre terapeutice înguste - acest lucru ne împinge să căutăm mai mulți ganglioni „puncți”, cum ar fi RSPO2.
• Baza fundamentală pentru proiectarea medicamentelor. Studiile structurale recente asupra LGR4–RSPO2–ZNRF3 arată cum complexele își rearanjează conformațiile și declanșează semnalizarea Wnt, oferind indicii moleculare pentru proiectarea de anticorpi/inhibitori împotriva modulului RSPO.

Ce au făcut ei?

Oamenii de știință au analizat cohorte genomice mari de cancer de prostată primar și metastatic (inclusiv SU2C-2019) și au comparat patru membri ai familiei R-spondine (RSPO1/2/3/4) cu componente cheie ale căii Wnt/β-catenină (APC, CTNNB1). Apoi au testat efectul RSPO2 în modele de laborator: exprimarea căilor de semnalizare, proliferarea, genele marker EMT, precum și diferențele structurale ale proteinei RSPO2 față de alte R-spondine.

Rezultate cheie

• RSPO2 este membrul familiei cel mai frecvent modificat. În cancerul de prostată metastatic, amplificarea RSPO2 a fost constatată la aproximativ 22% dintre pacienții cu SU2C, ceea ce este mai mare decât frecvența modificărilor CTNNB1 și comparabil/mai mare decât APC. Per total, pe baza a 16 seturi de date, RSPO2 este membrul familiei cel mai frecvent modificat.
• Supraviețuire mai slabă și caracteristici „maligne”. Purtătorii de amplificare a RSPO2 au avut parametri mai nefavorabili (supraviețuire fără boală/progresie), TMB mai mare și aneuploidie; amplificările RSPO2 au fost mai frecvente în metastaze decât în tumorile primare.
• Declanșarea „modului de migrare”. În modelele celulare, supraexprimarea RSPO2 a amplificat calea EMT și factorii de transcripție ZEB1/ZEB2/TWIST1; acest efect nu a fost observat în cazul supraexprimării CTNNB1 în aceleași condiții.
• Trecerea de la dependența de RA. Conform datelor transcriptomice, RSPO2 a fost corelat negativ cu activitatea receptorilor androgeni (RA) și cu markerii subtipurilor de RA și, dimpotrivă, a fost corelat pozitiv cu semnalizarea și factorii caracteristici subtipului „dublu negativ” (DNPC), care nu se bazează pe RA și este adesea asociat cu rezistența la tratament.

De ce este important acest lucru?

Terapia pentru cancerul de prostată metastatic a fost construită în jurul blocării receptorilor androgenici timp de decenii. Însă unele tumori dezvoltă un comportament independent de AR (inclusiv DNPC), unde căile alternative (FGF/MAPK, Wnt etc.) preiau rolul principal - acestea sunt cazurile care răspund mai slab la antiandrogenii standard. Noua lucrare adaugă RSPO2 pe lista potențialilor factori ai acestei schimbări și explică de ce boala devine mai migratoare și rezistentă la terapie la unii pacienți.

Un pic de context: ce este RSPO

Proteinele R-spondine (RSPO1–4) sunt modulatori secretați ai căii Wnt: prin intermediul receptorilor LGR4/5/6 și ligazelor ZNRF3/RNF43, acestea sporesc disponibilitatea receptorilor Wnt pe membrană și, prin urmare, potențează semnalizarea β-cateninei. RSPO2/RSPO3 sunt considerate cele mai active și pot funcționa chiar și în afara mecanismului clasic dependent de LGR. În oncologie, rearanjările și supraexprimarea RSPO au fost descrise în mai multe tipuri de tumori.

Ce le poate oferi acest lucru pacienților?

• Țintă nouă. RSPO2 este o proteină secretată; autorii afirmă explicit că anticorpii blocanți sau medicamentele similare sunt potențial utile pentru suprimarea tumorilor dependente de RSPO2 și pot completa/înlocui abordările de direcționare Wnt, care sunt încă limitate.
• Biomarker de stratificare. Amplificarea/supraîncărcarea cu RSPO2 poate ajuta la identificarea pacienților cu risc de evoluție independentă de RA, la care ar trebui luate în considerare mai devreme combinații alternative și o monitorizare mai atentă. Aceasta necesită validare clinică.

Restricții

Aceasta este în mare parte o analiză de asociere în cohorte mari, plus experimente in vitro. Studiul trebuie încă testat clinic: în ce măsură supresia RSPO2 îmbunătățește efectiv supraviețuirea și cum să țintească în siguranță acest nodul la om.

Surse: Articol principal Oncotarget (publicat pe 25 iulie 2025) și articol de știri (11 august 2025); analiză a rolului RSPO în oncologie; materiale despre subtipul de cancer de prostată independent de AR/DNPC. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758