Reducerea supraîncălzirii dopaminei: Experiment cu un nou medicament pentru schizofrenie

În Neuropsychopharmacology, s-a demonstrat că medicamentul experimental evenamida, un blocant selectiv al canalelor de sodiu dependente de voltaj, calmează hipocampul, normalizează hiperactivitatea neuronilor dopaminergici și corectează parțial eșecurile comportamentale într-un model neurodezvoltator al schizofreniei la șobolani (modelul MAM). O singură injecție de 3 mg/kg a fost suficientă pentru a reduce „supraîncălzirea” neuronilor piramidali din hipocampul ventral (vHipp), a readuce numărul de celule dopaminergice spontan active din aria tegmentală ventrală (VTA) la normal și a îmbunătăți recunoașterea obiectelor noi; la masculi, deficitul de sniffing social a dispărut și el. Injecția locală de evenamidă direct în vHipp a produs același efect „anti-dopamină”, un indiciu al unui mecanism prin intermediul hipocampului. Autorii sugerează cu atenție că o astfel de terapie poate afecta simptomele pozitive, negative și cognitive, deoarece atinge „nodul din amonte” al lanțului și nu doar receptorii D2.

Contextul studiului

• Care este problema? Schizofrenia nu este doar iluzie și halucinații (simptome „pozitive”), ci și negative (apatie, vorbire deficitară) și cognitive (memorie, atenție). Medicamentele clasice blochează receptorii D2 și, de obicei, suprimă cel mai bine simptomele pozitive. Acestea au un efect redus asupra „negativității” și a cogniției și nu funcționează pentru toți pacienții.
• O perspectivă modernă asupra lanțului de sus în jos. Există tot mai multe dovezi că, în schizofrenie, hipocampul ventral (vHipp) funcționează la „viteză mare”. Această hiperactivare prin intermediul ganglionilor bazali „agită” neuronii dopaminergici din VTA - și apoi are ca rezultat simptome. Dacă calmezi hipocampul, poți normaliza dopamina și comportamentul.
• De ce canalele de sodiu? Hiperexcitabilitatea neuronilor piramidali este susținută, printre altele, de curenții prin canalele de sodiu dependente de voltaj (VGSC). Medicamentele care le „calmează” selectiv reduc descărcarea excesivă și eliberarea patologică de glutamat - fără a afecta receptorii D2.
• Ce este evenamida? Un medicament candidat care modulează selectiv VGSC și reduce „zgomotul” din circuitele excitatorii. Ideea este de a reduce volumul în hipocampus, astfel încât sistemul dopaminic „în aval” să fie normalizat. În clinică, este studiat ca adjuvant al antipsihoticelor; iată un studiu preclinic pe animale.
• De ce a fost ales modelul MAM. Acesta este un model neurodezvoltator al schizofreniei la șobolani, în care urmașii adulți prezintă în mod constant:
  1. vHipp hiperactiv,
  2. hiperdopaminergie (neuroni DA mai activi spontan în VTA),
  3. deficite de memorie și comportament social.
     Adică, modelul reproduce bine legăturile cheie „hipocampus → dopamină → comportament”.
• Principala întrebare a lucrării este: Dacă reducem în mod specific hiperexcitabilitatea hipocampului cu dasenamid, va fi posibil să:
  1. normalizează activitatea dopaminei în VTA,
  2. îmbunătățește memoria/comportamentul social,
  3. să demonstreze că punctul de aplicare este tocmai vHipp (prin injecții locale)?
• De ce este necesar acest lucru în practică. Dacă abordarea funcționează la oameni, ar putea completa schemele terapeutice standard și ar putea acoperi mai bine simptomele negative și cognitive - unde blocada D2 este în mod tradițional un „punct slab”.

Ce au făcut ei?

• A fost utilizat un model MAM validat al schizofreniei: șobolanii gestanți au fost injectați cu metilazoxymetanol (MAM) în ziua 17; puii adulți recapitulează caracteristicile fiziopatologice cheie: hiperactivitate hipocampică ventrală → hiperdopaminergie VTA, deficiențe cognitive și sociale.
• Electrofiziologia a fost înregistrată în VTA și vHipp la bărbați și femei adulți, au fost testate recunoașterea obiectelor noi și abordarea socială, iar administrarea sistemică de dazenamidă (3 mg/kg, ip) a fost comparată cu injecțiile locale în vHipp (1 μM).

Rezultate cheie

• Dopamina a revenit la normal. Șobolanii MAM au de obicei neuroni DA „suplimentari” activi spontan în VTA; dazhenamid a redus acest număr la valorile de control la ambele sexe. Injecția locală în vHipp a avut același efect, indicând faptul că „punctul de aplicare” este într-adevăr în hipocampus.
• Hipocampul s-a răcit. La animalele cu MAM, vHipp se „declanșează” mai des; medicamentul a redus rata de declanșare a neuronilor piramidali.
• Memorie și socialitate. Daezinamida administrată sistemic a restabilit memoria de recunoaștere la bărbați și femei; deficitele sociale au fost pronunțate la bărbați și au dispărut după tratament.

De ce este important acest lucru?

• Schizofrenia este mai mult decât simple simptome „pozitive”. Antipsihoticele clasice suprimă în mare parte iluziile/halucinațiile prin blocarea receptorilor D2; simptomele negative și cognitive persistă adesea. Ideea „de sus în jos” de a calma hipocampul, care „zguduie” sistemul dopaminic, câștigă teren de ani de zile. Dagenamida, ca modulator al canalelor de sodiu și reducător al eliberării de glutamat, se încadrează bine în această logică.
• Precizia loviturii. Faptul că injectarea locală în vHipp normalizează dopamina în VTA este un argument puternic: medicamentul acționează la nivel de circuit, nu „în general în creier”. Aceasta este o etapă importantă pentru dezvoltarea de medicamente care vizează hiperexcitabilitatea hipocampului ca „comutator superior” al psihozei.

Ce este acest medicament și unde se găsește în clinică?

• Dagenamida este un blocant selectiv al canalelor de sodiu (VGSC) care reduce hiperexcitabilitatea și eliberarea anormală de glutamat; protejează receptorul D2 și alte ținte majore ale SNC. În studiile inițiale, ca adjuvant la antipsihotice, a demonstrat semne de eficacitate și a fost bine tolerată la pacienții cu răspuns/rezistență inadecvată; un studiu de fază III (ENIGMA-TRS) este în curs de desfășurare. Important: prezentul articol este un studiu preclinic la rozătoare, nu o dovadă a beneficiului clinic.

O lingură de realism

• Acesta este un model, nu o boală la om: efectele asupra memoriei/comportamentului social la șobolani nu garantează rezultatul clinic. Sunt necesare studii clinice randomizate (RCT) acolo unde criteriile principale de evaluare sunt simptomele negative și cognitive, precum și siguranța pe termen lung.
• În model, diferențele de gen au fost parțial păstrate (defectul social a fost prezent la bărbați) - în clinică, sunt posibile și diferențe în funcție de sex, stadiu și tip de curs.

Ce urmează?

Cercetătorii propun testarea daeghenamidei în modele care vizează simptomele cognitive/negative și validarea ipotezei hipocampus → dopamină la om folosind neuroimagistica și neurofiziologia (fMRI/MEG, biomarkeri EEG ai hiperexcitabilității). În paralel, biomarkeri de selecție: cine „trăiește” cel mai mult pe axa vHipp→VTA și poate beneficia de un astfel de mecanism.

Concluzie

Într-un model de schizofrenie la rozătoare, dagenamida atenuează „supraîncălzirea” hipocampului care menține sistemul dopaminergic „zgomotos” și îmbunătățește comportamentul. Acest lucru întărește ideea că, pentru a extinde efectele terapiei dincolo de simptomele pozitive, merită să acționăm și mai sus în circuit, nu doar asupra receptorilor D2. Acum este timpul pentru studiile clinice.