Receptori ai gustului amar (TAS2R): Noi ținte pentru tratarea astmului, nașterii premature și cancerului

Receptorii gustului amar nu se referă doar la limbă și la genul „uf, nu e gustos”. Se pare că acești senzori (familia TAS2R) sunt localizați în tot corpul - de la intestine și tractul respirator până la mușchii netezi ai vaselor de sânge - și participă la reglarea răspunsurilor imune, a metabolismului și chiar a diviziunii celulare. De aceea, astăzi sunt considerați serios noi ținte pentru tratamentul bolilor neurodegenerative, a astmului, oncologiei și nu numai. Aceasta este concluzia unei ample analize din revista Theranostics.

De ce este important acest lucru?

Același „senzor de pericol” molecular este încorporat în organe cheie de barieră. Aceasta înseamnă că poate fi manipulat farmacologic – atât prin agoniști direcți TAS2R, cât și prin purtători de medicamente „inteligenți” care vizează acești receptori. Această abordare deschide simultan noi strategii antiinflamatorii, bronhodilatatoare, tocolitice și antitumorale – cu șansa de a fi vizate și cu toxicitate sistemică scăzută.

Ce sunt acești receptori și unde să-i căutăm?

TAS2R sunt receptori din clasa GPCR (șapte helixuri transmembranare); aproximativ 25 de gene din această familie au fost descrise la om. Unele dintre ele sunt „poligame” și recunosc zeci de molecule amare, altele sunt foarte selective. Și, cel mai important, sunt exprimate mult dincolo de papilele gustative: în epiteliul intestinal, tractul respirator, gingii etc.

Membranele mucoase conțin celule chemosensibile speciale (SCC) și „celule tuft” care transportă proteine de semnalizare a gustului: acestea recunosc alergenii și microbii, declanșează răspunsul imun înnăscut și ajută la reglarea microbiomului și a răspunsului imun de tip II în intestin. În termeni simpli, acestea sunt senzori de „murdărie și amenințare” încorporați în barierele organismului.

Ce se știa deja?

• În căile respiratorii, activarea TAS2R asupra mușchiului neted are ca rezultat o semnalizare rapidă a Ca²⁺, deschiderea canalelor de K⁺ și relaxare bronșică, iar asupra epiteliului ciliat, o creștere a clearance-ului ciliar și efecte antimicrobiene.
• În mucoasa intestinală și respiratorie, celulele tuft/celulele chemosenzoriale care utilizează semnalizarea gustativă declanșează răspunsul imun înnăscut și reglează interacțiunile cu microbiota.
• În mușchiul neted uterin, activarea TAS2R individual blochează intrarea Ca²⁺ și inhibă contracțiile.
• În cazul unui număr de tumori, expresia ridicată a anumitor TAS2R este asociată cu o supraviețuire îmbunătățită, iar stimularea lor în modele celulare/animale declanșează apoptoza și reduce migrarea, invazia, caracteristicile CSC (trăsăturile CSC) și rezistența la medicamente.
• Polimorfismele (de exemplu, TAS2R38) sunt asociate cu variabilitatea imunității înnăscute a tractului respirator superior și a susceptibilității la infecții, sugerând personalizarea.

Ce a rămas neclar?

Tabloul de vedere era încă fragmentat: diferite subtipuri de TAS2R, diferite țesuturi și modele au prezentat efecte eterogene. Ceea ce era necesar era o analiză care:

1. va lega mecanisme (cascade de semnalizare comune, interacțiune cu MAPK/ERK, Akt, căi apoptotice mitocondriale, NO/cGMP),
2. compararea funcțiilor specifice țesuturilor (bronhospasm, tocoliză, imunomodulare, efecte de barieră),
3. va reuni într-un singur loc domenii terapeutice preclinice (astm/BPOC, naștere prematură, oncologie, neurodegenerare) și tehnologii de administrare țintită (nano-țintire a subtipurilor TAS2R).

De ce are nevoie clinica de acest lucru: mai multe direcții

Neurodegenerare. În SNC, inflamația cronică și stresul oxidativ alimentează moartea neuronală în boala Alzheimer și Parkinson. Studiul sugerează că activarea TAS2R ar putea interfera cu aceste căi de semnalizare; sunt luate în considerare și strategii pentru administrarea țintită a medicamentelor „prin” TAS2R. Aceasta este încă o agendă de cercetare, dar câștigă teren.

Naștere prematură. O situație foarte neobișnuită: activarea receptorilor amari din miometru (mușchiul uterin) relaxează brusc uterul deja contractat, blocând semnalele de calciu - în experimentele pe șoareci, efectul a fost mai puternic decât cel al tocoliticelor actuale. Ideea este de a crea o nouă clasă de medicamente pentru prevenirea nașterii premature, care vizează TAS2R.

Oncologie.

• În carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului, agoniștii amari prin intermediul TAS2R cresc calciul intracelular, ducând la depolarizarea mitocondrială, activarea caspazei și apoptoză. O expresie mai mare a TAS2R a fost corelată cu o supraviețuire mai bună - un potențial marker prognostic și o țintă terapeutică.
• În adenocarcinomul pancreatic, TAS2R10 „îndulcește pastila” chimioterapiei: cafeina (ligandului său) a crescut sensibilitatea celulelor la gemcitabină și 5-FU; din punct de vedere mecanic, prin suprimarea fosforilării Akt și exprimarea pompei de rezistență la medicamente ABCG2. Există, de asemenea, un prototip de administrare țintită: un lipozom care vizează TAS2R9 mai precis acumulat în tumoră și i-a inhibat creșterea la șoareci.
• În neuroblastom, supraexprimarea TAS2R8/10 a redus caracterul stem (caracteristici CSC), migrarea și invazia și a reglat negativ HIF-1α și țintele sale metastatice.
• În leucemia mieloidă acută, activarea TAS2R a inhibat proliferarea (oprirea G0/G1), a activat caspazele și a redus migrarea - indicii suplimentare pentru strategiile medicamentoase.
• În cancerul de sân, stimularea cu TAS2R4/14 a suprimat migrarea și proliferarea prin cascadele de proteine MAPK/ERK și G, ținte candidate cu toxicitate scăzută.

De ce este promițător acest lucru?

Ideea este simplă: întrucât TAS2R-urile „știu cum” să regleze inflamația, metabolismul, tonusul muscular neted și programele de supraviețuire celulară, acestea pot fi controlate de liganzi amari sau purtători de medicamente care vizează subtipuri specifice de receptori. Acest lucru deschide calea către strategii antiinflamatorii/bronhodilatatoare, strategii antitumorale și administrare țintită.

Optimism prudent

Majoritatea datelor provin din modele celulare și preclinice; studiile clinice sunt încă puține și rare. Însă amploarea „localizării” și a funcțiilor TAS2R îl face un exemplu rar de sistem senzorial care ar putea deveni un instrument farmacologic complet, de la obstetrică la oncologie. Merită să fie urmărit.