Oamenii de știință găsesc o modalitate de a inversa modificările cerebrale ale bolii Alzheimer cu ajutorul medicamentelor anticancerigene

Oamenii de știință de la UC San Francisco și de la Institutele Gladstone au identificat medicamente anticancerigene care ar putea inversa modificările care apar în creier în cazul bolii Alzheimer, încetinind sau chiar inversând simptomele acesteia.

Într-un studiu publicat în Cell, oamenii de știință au comparat semnătura expresiei genice a bolii Alzheimer cu modificările cauzate de 1.300 de medicamente aprobate și au descoperit o combinație de două medicamente împotriva cancerului care ar putea trata cea mai frecventă formă de demență.

Studiul a analizat mai întâi modul în care boala Alzheimer modifică expresia genelor în celule individuale din creierul uman. Cercetătorii au căutat apoi medicamente existente, deja aprobate de Food and Drug Administration (FDA), care provoacă modificări opuse în expresia genelor.

Ei căutau în mod specific medicamente care ar putea inversa modificările expresiei genelor în neuroni și alte tipuri de celule cerebrale numite glie, care sunt deteriorate sau alterate în boala Alzheimer.

Cercetătorii au analizat apoi milioane de dosare medicale electronice și au arătat că pacienții care au luat unele dintre aceste medicamente ca parte a tratamentului lor pentru alte afecțiuni aveau o probabilitate mai mică de a dezvolta boala Alzheimer.

Când au testat o combinație a celor două medicamente de top - ambele fiind agenți anticancerigeni - pe un model murin de boală Alzheimer, aceasta a redus degenerarea creierului la șoareci și chiar le-a restabilit capacitatea de memorare.

„Boala Alzheimer implică modificări complexe la nivelul creierului, care au făcut dificilă studierea și tratarea acesteia, dar instrumentele noastre computaționale au deschis calea către abordarea directă a acestei complexități”, a declarat Marina Sirota, doctor în filosofie, directoare interimară a Institutului Bacharach pentru Științe Computaționale ale Sănătății de la UCSF, profesor de pediatrie și coautoare a lucrării.
„Suntem încântați că abordarea noastră computațională ne-a condus la o potențială terapie combinată pentru boala Alzheimer, bazată pe medicamente existente aprobate de FDA.”

Big data de la pacienți și celule indică o nouă terapie pentru Alzheimer

Boala Alzheimer afectează 7 milioane de persoane în SUA și provoacă un declin constant al funcției cognitive, al învățării și al memoriei. Cu toate acestea, decenii de cercetări au produs doar două medicamente aprobate de FDA, niciunul dintre ele neputând încetini semnificativ declinul.

„Boala Alzheimer este probabil rezultatul unor multiple modificări ale multor gene și proteine care acționează împreună pentru a perturba sănătatea creierului”, a declarat Yadong Huang, MD, PhD, cercetător senior și director al Centrului de Cercetare Translațională Gladstone, profesor de neurologie și patologie la UCSF și coautor al lucrării.
„Acest lucru face ca dezvoltarea medicamentelor să fie extrem de dificilă, deoarece, în mod tradițional, medicamentele au fost concepute pentru a viza o singură genă sau proteină care provoacă boala.”

Echipa a folosit date disponibile publicului din trei studii cerebrale privind boala Alzheimer care au măsurat expresia genelor în celule cerebrale individuale de la donatori decedați cu și fără Alzheimer. Au folosit aceste date pentru a crea semnături de expresie genică pentru Alzheimer în neuroni și glia.

Cercetătorii au comparat apoi aceste semnături cu rezultatele din baza de date Connectivity Map, care conține date despre efectele a mii de medicamente asupra expresiei genelor în celulele umane.

Din 1.300 de medicamente:

• 86 a inversat semnătura expresiei genelor bolii Alzheimer într-un tip de celulă.
• 25 a inversat-o în mai multe tipuri de celule cerebrale.
• Doar 10 au fost deja aprobate de FDA pentru utilizare la om.

Analizând datele de la UC Health Data Warehouse (informații anonimizate privind 1,4 milioane de persoane cu vârsta peste 65 de ani), echipa a descoperit că mai multe dintre aceste medicamente păreau să reducă riscul de a dezvolta boala Alzheimer în timp.

„Cu toate aceste surse de date existente, am restrâns lista de la 1.300 de medicamente la 86, apoi la 10 și, în final, la cinci”, a declarat Yaqiao Li, doctor în filosofie, fost student la masterat în laboratorul lui Sirota de la UCSF, acum cercetător postdoctoral în laboratorul lui Huang de la Gladstone și autor principal al lucrării.
„Datele deosebit de bogate colectate de toate centrele medicale UC ne-au indicat imediat cele mai promițătoare medicamente. Este un fel de studiu clinic simulat.”

Terapia combinată este gata pentru pasul următor

Li, Huang și Sirota au selectat două medicamente anticancerigene dintre primele cinci candidate pentru teste de laborator. Ei au emis ipoteza că un medicament, letrozolul, ar putea ajuta neuronii, iar celălalt, irinotecanul, ar putea ajuta gliile. Letrozolul este utilizat în mod obișnuit pentru tratarea cancerului de sân, iar irinotecanul este utilizat pentru tratarea cancerului de colon și pulmonar.

Echipa a folosit un model murin de boală Alzheimer agresivă, cu mai multe mutații asociate cu boala. Pe măsură ce șoarecii îmbătrâneau, aceștia dezvoltau simptome asemănătoare Alzheimerului și erau tratați cu unul sau ambele medicamente.

Combinația a două medicamente anticancerigene a inversat mai multe aspecte ale bolii Alzheimer în acest model animal. A eliminat semnăturile de expresie genică din neuroni și glie care apăreau pe măsură ce boala progresa. A redus formarea aglomerărilor de proteine toxice și degenerarea creierului. Și, în mod crucial, a restaurat memoria.

„Este interesant să vedem datele computaționale confirmate într-un model murin de boală Alzheimer utilizat pe scară largă”, a spus Huang. El se așteaptă ca cercetarea să treacă în curând la un studiu clinic pentru a testa direct terapia combinată la pacienți.

„Dacă surse de date complet independente, cum ar fi datele privind expresia genelor în celule individuale și în dosarele medicale, ne indică aceleași căi și aceleași medicamente, iar aceste medicamente sunt eficiente într-un model genetic al bolii Alzheimer, atunci poate că suntem cu adevărat pe drumul cel bun”, a spus Sirota.
„Sperăm că acest lucru poate fi tradus rapid într-o soluție reală pentru milioane de pacienți cu Alzheimer.”