„O moleculă în loc de două”: Tongkat Ali produce un prototip de medicament cu acțiune dublă pentru gută

Oamenii de știință au descoperit o soluție rară pentru terapia gutei: o singură moleculă care reduce nivelul de acid uric și atenuează inflamația articulară. Cercetătorii nu au pornit de la zero - punctul de plecare a fost o componentă naturală din planta Eurycoma longifolia (cunoscută și sub numele de „tongkat ali”). După screening-ul fenotipic și optimizarea structurii în mai multe etape, echipa a sintetizat 64 de derivați și a obținut candidatul numărul 32, care a demonstrat eficacitate în modelele preclinice la nivelul celor mai bune medicamente, dar cu un profil de siguranță mai favorabil. Articolul a fost publicat în Nature Communications pe 12 august 2025.

Contextul studiului

La nivel global, se estima că guta a afectat ~56 de milioane de persoane în 2020; prevalența și incidența au crescut în ultimele decenii. Boala este mai frecventă la bărbați și la vârstnici și este strâns asociată cu comorbidități metabolice.

• Biologie cheie: NLRP3 → IL-1β. Atacul este declanșat de cristalele de urat monosodic din articulație: acestea activează inflammasomul NLRP3, ceea ce duce la eliberarea de IL-1β și la o inflamație neutrofilică puternică. Prin urmare, NLRP3 este una dintre principalele ținte antiinflamatorii în gută.
• Două linii de terapie în prezent. (1) Reducerea pe termen lung a acidului uric: inhibitori de xantin oxidază (alopurinol, febuxostat) și uricozurice (inhibitori URAT1 etc.). (2) Ameliorarea atacurilor: AINS, colchicină, corticosteroizi; ACR-2020 recomandă „tratament până la țintă” <6 mg/dl. Dar adesea sunt necesare mai multe medicamente simultan.
• De ce sunt importante uricozuricele. Cea mai mare parte a uraților după filtrarea glomerulară este reabsorbită în tubul proximal - în principal prin intermediul transportorilor URAT1 și GLUT9; sunt implicați și OAT4, ABCG2 etc. Blocarea acestor căi crește excreția de urați.
• Limitările agenților existenți. Lesinurad-ul uricozuric a avut reacții adverse renale dependente de doză; medicamentul a fost în cele din urmă retras de pe piețele din SUA (2019) și UE (2020). Pentru febuxostat, după semnele de avertizare din studiile mai vechi, noul studiu FAST nu a arătat nicio creștere a mortalității generale față de alopurinol - dezbaterea despre profilul de siguranță continuă.
• Logica „două ținte într-o singură moleculă”. Idealul este un agent care reduce simultan nivelul de urați (prin URAT1/GLUT9/OAT4) și atenuează inflamația (prin NLRP3). Acest lucru ar putea reduce polifarmacia și interacțiunile medicamentoase. Până acum, astfel de candidați „polifarmacologici” au fost rari.
• De ce Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Această plantă este cunoscută pentru activitatea sa farmacologică diversă; pentru gută, a fost descrisă ca având un efect de scădere a nivelului de urați la animale și inhibând transportul de urați (URAT1) prin componente individuale - o sursă bună de „schelete naturale” pentru design.
• Ce adaugă lucrarea actuală. Autorii din Nature Communications (12 august 2025) au preluat acid β-carbolin-1-propionic din E. longifolia și au creat 64 de derivați prin screening fenotipic/optimizare structurală. Candidatul principal, compusul 32, a demonstrat o reducere a acidului uric la șoareci (similar cu febuxostat, mai bine decât lesinurad/benzbromaronă) și suprimarea inflamației dependente de NLRP3 într-un model de artrită acută - adică, exact „mecanismul dual” dorit.

Ce au făcut ei?

Autorii au preluat acidul β-carbolin-1-propionic din E. longifolia și au conceput o serie de derivați cu un farmacofor „dual”: acționează simultan asupra transportorilor de acid uric din rinichi (pentru a accelera excreția acestuia) și asupra inflammasomului NLRP3 (un factor cheie declanșator al inflamației în gută). Drept urmare, compusul 32 a devenit lider: suprimă reabsorbția de urat prin URAT1, GLUT9 și OAT4 (adică funcționează ca un uricozuric puternic) și inhibă simultan activarea NLRP3, reducând eliberarea de IL-1β, principalul „mediator” al unui atac dureros.

Rezultate în modele

• În modelele murine de hiperuricemie, substanța candidată a redus acidul uric comparabil cu febuxostatul și semnificativ mai bine decât lesinurad și benzbromarona; cu toate acestea, în testele pe ținte individuale, IC₅₀ pentru URAT1 pentru „32” a fost jumătate din cea a lesinuradului (3,81 vs. 6,88 μM).
• Într-un model de artrită gutoasă acută la șobolan, medicamentul a redus inflamația mediată de NLRP3.
• Siguranță: teste negative de cardiotoxicitate hERG, biodisponibilitate orală la șobolani de ~53%, toleranță la doze peste 1000 mg/kg la șoareci și nicio afectare a organelor în cazul administrării pe termen lung în doze mari. Acest lucru este mai bun decât medicamentele de control despre care se știe că au profiluri problematice.

De ce este important acest lucru?

Terapia actuală a gutei este de obicei împărțită în două direcții:

1. Reducerea pe termen lung a acidului uric (inhibitori de xantin oxidază, cum ar fi alopurinolul sau febuxostatul, și uricozurice, cum ar fi inhibitorii URAT1).
2. Ameliorarea atacurilor (AINS, colchicină, steroizi).

Însă medicamentele clasice au dezavantajele lor: febuxostatul și alopurinolul au efecte secundare și sunt slabe în atacurile acute; lesinurad-ul a avut avertismente privind nefrotoxicitatea, motiv pentru care a fost în cele din urmă retras de pe unele piețe. Așadar, o singură moleculă care elimină simultan uratul și blochează cascada inflamatorie NLRP3 este o modalitate potențială de a reduce polifarmacia, interacțiunile medicamentoase și toxicitatea.

Un pic de context: care sunt aceste ținte?

• URAT1/GLUT9/OAT4 sunt principalele proteine de transport responsabile de reabsorbția acidului uric în rinichi; blocarea lor crește excreția de urați.
• Inflamasomul NLRP3 este un „nod de semnalizare” intracelular care, atunci când este expus la cristale de urat monosodic, declanșează o cascadă inflamatorie și eliberarea de IL-1β; acesta este motivul pentru care un atac de gută este atât de violent.

Limitări și ce urmează

Este important de subliniat faptul că toate rezultatele sunt încă preclinice (șoareci și șobolani). Tolerabilitatea și eficacitatea la om nu au fost încă testate în studiile clinice de faza I-III, inclusiv evaluarea efectului asupra rinichilor și a riscurilor cardiovasculare la pacienții cu comorbidități, care sunt frecvente în gută. Cu toate acestea, lucrarea stabilește o nouă strategie - polifarmacologie concepută rațional, bazată pe schelete naturale - și adaugă un candidat promițător pentru dezvoltare ulterioară „portofoliului”.

Sursa: Nature Communications, 12 august 2025: Descoperirea unor agenți antiguta cu țintă multiplă din Eurycoma longifolia Jack prin screening fenotipic și optimizare structurală.