Medicamentul LM11A-31 încetinește progresia bolii Alzheimer în proces

Într-un studiu recent publicat în Nature Medicine, cercetătorii au efectuat un studiu de fază 2a randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo pentru a examina siguranța și eficacitatea LM11A-31 în tratamentul bolii Alzheimer (AD) prin modularea receptorului de neurotrofine p75 (p75NTR).

AD cu debut tardiv este cea mai comună formă de demență, caracterizată prin insuficiență sinaptică, degenerare și pierderea celulelor nervoase. Deși cele două medicamente principale pentru tratarea AD vizează acumularea de proteine amiloid-β sau tau anormale, ele abordează doar o parte a fiziopatologiei. O altă abordare este de a viza receptorii și rețelele de semnalizare care influențează căile biologice fundamentale. Studiile preclinice arată că modularea p75NTR cu noua moleculă mică LM11A-31 reduce pierderea sinaptică cauzată de amiloid și tau patologic.

Descrierea studiului

În acest studiu clinic randomizat, cercetătorii au examinat dacă LM11A-31 ar putea încetini progresia bolii Alzheimer prin modularea p75NTR la om.

Participanții la studiu au primit capsule orale de LM11A-31 în doze de 200 mg și 400 mg sau placebo într-un raport de 1:1:1 la 242 de pacienți cu astm bronșic ușor până la moderat timp de 26 de săptămâni. Participanții aveau boala Alzheimer confirmată biologic (nivelul proteinei β amiloid 42 (Aβ42) din lichidul cefalorahidian sub 550 ng/L sau raportul Aβ42:β40 sub 0,89), diagnosticat conform criteriilor McKhann, cu scoruri Mini Psychiatric SE (MMSE) de 18 până la 26, Scorurile Scalei de depresie geriatrică (GDS) sub 5,0, scoruri ale Scalei ischemice Hacinski (HIS) modificate ≤ 4,0, educație formală ≥ 8 ani și declin cognitiv anterior ≥ 6 luni.

Participanții eligibili luaseră inhibitori de acetilcolinesterază (AChEI) sau antagoniști parțiali ai receptorilor NMDA cu ≥ 3 luni înainte de intrarea în studiu. Nu luau medicamente ilicite, cum ar fi antipsihotice, benzodiazepine, medicamente antiepileptice, sedative, medicamente antihipertensive cu activitate centrală, nootrope (cu excepția ginkgo biloba) sau analgezice care conțin opioide.

Rezultatul principal al studiului a fost siguranța și tolerabilitatea medicamentelor, așa cum au fost evaluate de Scala de evaluare a severității comportamentului și ideii suicidare Columbia (C-SSRS), semnele vitale, tensiunea arterială și parametrii hematologici. Imagistica prin rezonanță magnetică structurală (sMRI), tomografia cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (FDG-PET) și biomarkerii lichidului cefalorahidian (CSF) au fost utilizați pentru a evalua rezultatele cognitive secundare. Indicatorii AD au inclus tau fosforilat la Thr181, proteina totală tau, Aβ40, Aβ42 și activitatea AChE. Echipa a folosit un test neuropsihologic individualizat pentru a evalua rezultatele cognitive secundare la momentul inițial, săptămânile 12 și 26.

Rezultatele cercetării

Studiul a constatat că LM11A-31 a fost sigur și bine tolerat, fără probleme semnificative de siguranță. Cele mai frecvente reacții adverse au inclus cefaleea, diareea, eozinofilia și rinofaringita, problemele gastrointestinale și eozinofilia fiind principalele motive pentru întreruperea medicamentului. Au existat mai multe întreruperi în grupul cu 400 mg comparativ cu grupul cu 200 mg și cu placebo. RMN-ul nu a evidențiat nicio problemă de siguranță a medicamentelor, inclusiv anomalii legate de amiloid. Nu au existat diferențe semnificative în scorurile cognitive sau anomalii ale amiloidului între cele două grupuri de tratament.

A. Analizele modelelor mixte cu doi factori ale covarianței au examinat interacțiunile dintre tratament (medicament sau placebo) și timp (pre sau post-tratament). Un contrast t unidirecțional care examinează ipoteza interacțiunii (medicamentul încetinește progresia în comparație cu placebo) a arătat că tratamentul cu LM11A-31 a încetinit degenerarea longitudinală (panourile din stânga) și hipometabolismul glucozei (panourile din dreapta) în grupul tratat cu medicament (cMRI, n = 127; PET, n = 121), comparativ cu grupul placebo (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Voxelii care arată această interacțiune sunt afișați la pragul necorectat P < 0,05 (culoare magenta) pe o suprafață corticală specifică populației. Emisferele stângă și dreaptă sunt afișate în rândurile de sus și, respectiv, de jos. Regiunile creierului care prezintă interacțiuni incompatibile cu ipoteza sunt prezentate în Figura 7 din datele suplimentare.
b. Numărul total de voxeli în regiunile predefinite ale creierului AD vulnerabile (suprafața totală a diagramelor circulare) care arată fie interacțiunea ipoteză-consecventă (culoare magent) fie interacțiunea ipoteză inconsecventă (culoare galbenă) în fiecare dintre modalitățile de imagistică (cMRI, panoul din stânga); FDG PET, panoul din dreapta) la praguri P neajustate din ce în ce mai liberale < 0,01 şi P < 0,05. Simulările Monte Carlo au arătat că rapoartele voxelilor care prezintă efecte în concordanță cu ipoteza față de cele care nu sunt în concordanță cu ipoteza au fost semnificativ mai mari decât cele observate din datele generate aleatoriu atât pentru cMRI, cât și pentru PET (P

LM11A-31 a redus efectiv creșterea Ap42 și Ap40 în LCR în comparație cu grupul placebo. De asemenea, medicamentul a arătat o scădere a modificării procentuale anuale mediane a biomarkerului proteinei presinaptice SNAP25 și o scădere a biomarkerului postsinaptic NG, indicând o încetinire a pierderii conexiunilor presinaptice și postsinaptice. LM11A-31 a redus, de asemenea, creșterea YKL40, ducând la scăderea scorurilor MMSE și la creșterea scorurilor ADAS-Cog-13. De asemenea, medicamentul a redus pierderea de substanță cenușie în lobul frontal și cortexul parietal posterior și a scăzut metabolismul glucozei în zone precum cortexul entorinal, cortexul temporal, hipocampul, cortexul insular și cortexul prefrontal.

Concluzie

Studiul a concluzionat că modularea p75NTR de către LM11A-31 este potrivită pentru studii clinice mai mari. LM11A-31 a îndeplinit criteriul primar de siguranță și a fost bine tolerat de către pacienții cu forme ușoare până la severe de astm. Rezultatele indică necesitatea unor studii suplimentare cu durate mai lungi de tratament pentru a evalua fezabilitatea utilizării moleculelor mici pentru a regla p75NTR ca terapie de modificare a bolii în AD. Studiul a constatat că LM11A-31 a afectat în mod semnificativ mai mulți biomarkeri, inclusiv Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG și YKL40, indicând atenuarea dezvoltării patologice. Studiile viitoare pot evalua indicatori suplimentari ai sănătății gliale.