Medicament vechi, truc imunitar nou: Benztropina „învață” macrofagele să distrugă tuberculoza

Oamenii de știință au descoperit un efect antibacterian neașteptat la benztropină, un medicament utilizat de mult timp pentru simptomele bolii Parkinson. Aceasta nu ucide direct bacteria tuberculoasă, ci reconfigurează macrofagele gazdei prin intermediul receptorului histaminic H1, făcând bacteriile mai puțin capabile să supraviețuiască în interiorul celulelor. La șoarecii cu tuberculoză aerosolizată, benztropina administrată oral a redus încărcătura bacteriană din plămâni cu până la 70%; într-un model de abcese cutanate cauzate de Salmonella, injecția locală a redus dimensiunea leziunii cu 71% și a redus numărul de bacterii cu aproximativ un logaritm. Lucrarea este publicată în npj Antimicrobials and Resistance.

Fundal

În 2023, OMS a înregistrat aproximativ 8,2 milioane de noi diagnostice și aproximativ 1,25 milioane de decese — tuberculoza este din nou principala cauză infecțioasă de moarte. O formă specială de rezistență la medicamente (MDR/RR-TB), în care tratamentul este lung, toxic și adesea indisponibil. Acest lucru impune strategii care să întărească imunitatea gazdei, mai degrabă decât să afecteze doar micobacteriile.

• Ce este terapia dirijată către gazdă (HDT) pentru tuberculoză? Acestea sunt suplimente la regimul standard care vizează celulele gazdă: amplifică mecanismele bactericide ale macrofagelor, declanșează autofagia/acidificarea fagozomilor, suprimă inflamația distructivă și ajută la repararea țesutului pulmonar. Avantajul lor este un risc mai mic de rezistență și un efect asupra mai multor căi simultan. Printre candidații se numără metforminul, statinele, imatinibul, vitamina D, AINS; unele au ajuns deja în faza incipientă a studiilor clinice.
• Macrofagul ca „câmp de luptă”. M. tuberculosis trăiește în interiorul macrofagului, blocând acidificarea fagozomilor, răspunsul la ROS și fuziunea cu lizozomii. Există dovezi că bacteria folosește calea histaminică a gazdei: activarea receptorului H1 (HRH1) asupra macrofagelor inhibă ROS dependente de NOX2 și încetinește acidificarea, facilitând supraviețuirea Mtb (semnalizarea GRK2-p38MAPK). Aceasta înseamnă că blocarea HRH1 este o țintă logică HDT.
• De ce a fost interesantă benztropina. Este un medicament antiparkinsonian vechi cu activitate antimuscarinică și antihistaminică; profilul său îi permite să inhibe HRH1 și, în același timp, a fost deja studiat pentru siguranță/farmacocinetică - adică un candidat pentru repoziționare. (Aceste proprietăți sunt descrise în referințele farmacologice.)
• Există precedente de HDT de succes în cazul tuberculozei? Există semnale, dar imaginea este mixtă. De exemplu, într-un studiu clinic randomizat (RCT), metforminul nu a accelerat sterilizarea sputei, dar a redus inflamația excesivă și a îmbunătățit dinamica radiografiei - adică, a afectat „calitatea” recuperării. În ceea ce privește statinele, există dovezi preclinice convingătoare (autofagie prin AMPK-mTOR-TFEB), dar până în prezent există puține dovezi clinice. Acest lucru creează așteptări realiste: HDT nu este un înlocuitor pentru antibiotice, ci un adjuvant cu șansa de a îmbunătăți rezultatele.
• Ce rămâne nerezolvat în HDT. Sunt necesare răspunsuri despre doză și administrare (este suficientă concentrația în macrofagele alveolare), siguranța în cure lungi, interacțiunile medicamentoase cu medicamentele antituberculoase și criteriile de evaluare adecvate (nu doar CFU, ci și restabilirea funcției pulmonare și reducerea leziunilor post-tuberculoase).
• Cum contribuie această nouă lucrare în domeniu? Adaugă un argument mecanistic și in vivo pentru HDT direcționată de HRH1: arată că inhibarea farmacologică a H1 în macrofage sporește acidificarea fagozomilor și limitează creșterea Mtb, în timp ce medicamentul oral reduce încărcătura bacteriană în plămânii șoarecilor. Acest lucru deschide calea pentru: (1) studii clinice de mici dimensiuni ale benztropinei adjuvante/analogilor săi selectivi pentru HRH1, (2) căutarea de biomarkeri ai răspunsului (activitatea axei HRH1 în monocite, aciditatea fagozomilor), (3) evaluarea atentă a profilului efectelor secundare, ținând cont de efectul anticolinergic.

Ce au făcut mai exact?

• O testare de mare randament a bibliotecii COVID Box (MMV) a fost efectuată pe macrofage infectate cu Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Printre medicamentele care au „atins ținta” s-au numărat mai multe medicamente cunoscute - iar benztropina s-a remarcat deoarece a funcționat în interiorul celulelor, dar nu a funcționat în mediu împotriva Mtb (până la 100 μM), adică este o terapie direcționată către gazdă (HDT), care vizează mecanismele gazdei.
• Activitatea benztropinei în macrofagele umane și de șoarece a fost confirmată; IC₅₀ a fost de ~15 μM (THP-1) și 4 μM (RAW264.7). În ceea ce privește dinamica din interiorul celulelor, medicamentul a acționat bacteriostatic - a restricționat reproducerea Mtb, dar nu a „distrus-o” instantaneu.
• Într-un model murin de tuberculoză (infecție cu aerosoli în doze mici), o cură de două săptămâni cu benztropină (10-20 mg/kg administrată oral) a redus UFC pulmonare; o doză de 20 mg/kg a determinat o reducere de ≈70% - comparabilă cu rifampicina 10 mg/kg (≈80%). Nu a existat niciun efect semnificativ asupra ficatului/splinei; nici în acest model nu s-a observat sinergie cu rifampicina.
• Într-un model de abces cu Salmonella Typhimurium, o singură injecție locală de benztropină (5 mg/kg) a redus diametrul leziunii cu 71% și a scăzut încărcătura bacteriană cu aproximativ 1 log; semnele clinice ale bolii au fost, de asemenea, reduse.

Cum funcţionează asta

Cheia este că benztropina blochează receptorul histaminic H1 (HRH1) de pe macrofage. În tuberculoză, histamina și HRH1, conform datelor autorilor și studiilor anterioare, slăbesc mecanismele de apărare ale celulei. Dacă HRH1 este inhibat (cu benztropină sau antihistaminicul clasic pirilamină, sau gena HRH1 CRISPR/siRNA este dezactivată), atunci fagozomii cu Mtb sunt mai acidificați, iar micobacteria supraviețuiește mai prost. Astfel, benztropina reduce indirect creșterea intracelulară a Mtb - prin intermediul gazdei și nu atacând direct microbul.

De ce este important acest lucru?

• O nouă clasă de ținte. Abordările HDT (gazdă-țintite) au potențialul de a genera o rezistență mai mică decât antibioticele directe și pot îmbunătăți schemele terapeutice standard, în special în cazul tuberculozei multirezistente.
• Repoziționarea accelerează drumul către clinică. Benztropina este cunoscută încă din anii 1950: are date farmacocinetice și de siguranță. La șoareci, administrarea orală a funcționat fără toxicitate vizibilă la dozele testate - acesta este un argument „pentru” cercetări suplimentare. (Echivalentul uman estimat poate fi mai mare decât dozele „parkinsoniene” obișnuite - acest lucru rămâne de testat.)
• Nu doar tuberculoza. Efectul împotriva Salmonella în abces sugerează că modularea HRH1 ar putea ajuta și în cazul altor infecții bacteriene intracelulare.

Detalii importante și limitări

• În cultura în bulion de Mtb, benztropina este aproape inactivă (până la 100 μM) - adică nu este un substitut pentru antibiotice, ci un candidat pentru adaos (sau pentru situații clinice speciale), și anume ca HDT.
• În modelul pe șoarece, nu s-a observat sinergie cu rifampicina, posibil din cauza dozei, momentului administrării sau specificității organelor. Acest lucru nu exclude beneficiul combinațiilor în alte scheme terapeutice, dar necesită un design separat al studiului clinic.
• Calea către pacient trece prin farmacologia HRH1: este necesară clarificarea dependenței de doză, a permeabilității în țesutul pulmonar, a profilului efectelor secundare și, probabil, dezvoltarea unor analogi de benztropină selectivi pentru HRH1 cu o penetrare mai redusă în SNC (pentru a reduce efectele anticolinergice/dopaminice). Autorii au descris deja primele evoluții în ceea ce privește raportul structură-activitate.

Ce urmează?

• Faza I/IIa: siguranță și farmacodinamică (biomarkeri ai activării macrofagelor, aciditatea fagozomilor) la pacienții cu TB, opțiuni - adjuvant la terapia standard.
• Biomarkeri de răspuns: expresia/funcția HRH1 în monocite/macrofage, dinamica încărcăturii bacteriene intracelulare bazată pe amprente digitale ale transcrierilor.
• Chimie: Generarea de derivați de benztropină selectivi pentru HRH1 pe baza solicitărilor SAR ale autorilor.

Sursa: Sahile HA și colab. Medicamentul pentru boala Parkinson, benztropina, posedă activitate antimicrobiană dependentă de receptorul histaminic 1, direcționată către gazdă, împotriva Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 august 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x