Mania și depresia „marchează” creierul diferit: Urmărire RMN la doi ani în tulburarea bipolară

Episoadele repetate de tulburare bipolară lasă urme diferite în structura creierului - iar acest lucru este vizibil după doar doi ani. Cercetătorii germani din consorțiul FOR2107 au urmărit 124 de participanți (62 de pacienți cu tulburare bipolară și 62 de subiecți sănătoși din grupul de control) și au arătat că, în timpul episoadelor depresive repetate, volumul materiei cenușii crește în partea exterioară dreaptă a cerebelului, în timp ce la pacienții fără recidive în aceeași perioadă, acesta scade. Cu cât pacientul a petrecut mai mult timp în manie în trecut, cu atât scăderea volumului a fost mai pronunțată în timpul remisiunii ulterioare. Autorii interpretează acest lucru ca o dinamică de „inflamație → restaurare/producție de glie → apoi tăiere excesivă a sinapselor” - și astfel reconciliază rezultatele disparate ale studiilor anterioare. Studiul a fost publicat în Neuropsychopharmacology.

Fundal

Tulburarea bipolară (TB) este o boală ciclică cu episoade recurente de manie/hipomanie și depresie. În ultimele două decenii, neuroimagistica a demonstrat în repetate rânduri că boala este asociată cu modificări structurale și funcționale ale rețelelor de reglare emoțională (cortex prefrontal, cortex cingular, amigdală, talamus). Cu toate acestea, imaginea pentru substanța cenușie rămâne contradictorie: în unele studii se constată o scădere a volumului, în altele - o creștere sau „zero” diferențe. Există atât motive metodologice, cât și biologice pentru aceasta.

În primul rând, majoritatea studiilor timpurii au fost transversale: o singură imagine într-un punct „aleatoriu” al traiectoriei. Însă creierul în tulburarea bipolară este dinamic: episoadele și remisiunile sunt însoțite de modificări asemănătoare valurilor, de la umflarea inflamatorie și activarea glială până la reducerea și reconectarea sinaptică ulterioară. În al doilea rând, rezultatele „estompează” heterogenitatea: faze diferite (manie vs. depresie), durata bolii, numărul episoadelor, tulburările comorbide, farmacoterapia și chiar diferențele dintre scaner și protocol. Așadar, aceeași regiune în două probe diferite poate părea „mai mare” sau „mai mică”, în funcție de momentul și la cine măsurăm.

Un al treilea factor important este neuroinflamația. Markerii inflamatori de nivel scăzut (de exemplu, hsCRP) și activitatea microglială sunt asociați cu fazele și severitatea tulburării bipolare la unii pacienți. Acest lucru sugerează un model de neuroprogresie: fiecare episod lasă o urmă cumulativă (inflamație → răspuns glial → remodelare a rețelei), iar frecvența/polaritatea episoadelor ar putea explica constatările structurale divergente.

Pe fondul interesului pentru circuitele cortico-limbice, cerebelul revine treptat la normal. Acesta este implicat nu doar în abilitățile motorii, ci și în reglarea cognitiv-afectivă (buclele cerebelo-prefrontale). În studiile privind starea de spirit, modificările cerebeloase au fost descrise fragmentar, fără a se lua în considerare faza și istoricul episoadelor, motiv pentru care rolul lor a rămas subestimat.

De aici și logica studiilor longitudinale actuale: trecerea de la un studiu de tip „slice-and-slice” la traiectorii cu RMN-uri repetate pe o perioadă de 1-3 ani; separarea atentă a pacienților în funcție de prezența recăderilor și de polaritatea acestora între vizite; luarea în considerare a „poverii” istorice (cât timp a fost petrecut în trecut în manie/depresie); adăugarea de markeri inflamatori și armonizarea datelor între centre. Acest design ne permite să vedem cum exact episoadele „marchează” creierul în timp și de ce mania și depresia pot lăsa amprente structurale diferite.

Ce au făcut ei?

• Am recrutat 124 de persoane cu vârste cuprinse între 20 și 62 de ani (1:1 - pacienți bipolari și grup de control sănătos), au efectuat două vizite RMN de 3 T cu un interval de ~2,2 ani; s-au utilizat morfometria bazată pe voxeli (SPM12/CAT12) și armonizarea datelor ComBat.
• Pacienții cu tulburare bipolară au fost împărțiți în grupuri cu recidivă (cel puțin un episod, maniacal sau depresiv, a fost observat pe un interval de doi ani) și fără recidivă și au fost comparați cu grupul de control.
• În plus, am corelat dinamica substanței cenușii cu istoricul clinic al episoadelor anterioare punctului inițial, precum și cu nivelul inițial al hsCRP ca marker al inflamației de grad scăzut. Am controlat medicația, comorbiditățile, spitalizările, modificările simptomelor și scalele de funcționare.

Semnalul principal a fost localizat în partea exterioară dreaptă a cerebelului. Autorii propun să se considere traiectoria ca fiind în formă de U: în timpul/imediat după depresie - o creștere a substanței cenușii (posibilă reacție glială și edem pe fondul inflamației), în remisia stabilă - o scădere (probabil reducerea sinapselor și „restructurarea” rețelei), iar episoadele maniacale anterioare „declanșează” un declin mai abrupt.

Constatări cheie în cifre și fapte

• Recăderi depresive ↔ creșterea GMV: mai multe episoade depresive per interval - mai multă creștere a substanței cenușii în cerebelul extern drept.
• Fără recidive ↔ declinul GMV: la pacienții care nu au avut episoade timp de doi ani, volumul din această regiune a scăzut mai mult dacă aceștia au prezentat manie pentru o perioadă mai lungă înainte de includere (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Amprentă inflamatorie: O valoare mai mare a hsCRP la momentul inițial a prezis un câștig mai mare al GMV în cerebel la pacienții cu BD (β = 0,35; p = 0,043), în concordanță cu ipoteza unui rol pentru neuroinflamație.
• Nu este un artefact al tratamentului și severității: asocierile nu au fost explicate prin spitalizări, medicație/sarcina medicației, dinamica simptomelor (HAM-D, YMRS), GAF, IMC, riscul familial și comorbiditățile psihiatrice.
• Motivul constă mai mult în episoade decât în „anatomia de început”: nu au existat diferențe transversale în ceea ce privește GMV-ul între grupuri la început și la sfârșit - traiectoria dintre T1 și T2 este importantă.

De ce contează acest lucru? Literatura de specialitate privind tulburarea bipolară arată creșteri, scăderi și valori „nule” ale substanței cenușii, în funcție de faza scanării RMN. Studiul actual arată că polaritatea (manie vs. depresie), timpul scurs de la ultimul episod și fondul inflamator determină direcții diferite ale modificărilor structurale. Acest lucru întărește conceptul de neuroprogresie în tulburarea bipolară: episoadele lasă amprente cumulative, dar potențial reversibile, în special în cerebel, un centru implicat nu numai în funcția motorie, ci și în reglarea emoțiilor/cogniției.

Ce poate schimba asta în practică?

• Monitorizarea de-a lungul traiectoriei, nu la nivel „secțional”: la pacienții cu recidive depresive frecvente și/sau hsCRP ridicat, este logic să se monitorizeze dinamica și nu doar indicatorii RMN singulari.
• Strategia anti-recidivă este o prioritate: prevenirea atât a episoadelor depresive, cât și a celor maniacale poate reduce „variația” nefavorabilă a substanței cenușii. (Aceasta este o logică clinică care necesită testare directă.)
• Tracker inflamator: hsCRP poate deveni un simplu marker de stratificare a riscului de „reactivitate structurală” - un candidat pentru supraveghere personalizată.

Cum se încadrează acest lucru în biologia tulburării?

• În timpul depresiei, sunt probabile activarea glială și creșterea „edematoasă” a volumului (costuri energetice și imune pentru menținerea rețelei).
• În remisie, „restructurarea” și creșterea eliminării sinaptice duc la o scădere a volumului, mai ales dacă a existat un istoric de manie pe termen lung.
• Acest model în U explică de ce studiile anterioare au produs rezultate contradictorii: totul depinde de momentul în care este realizată imaginea pe curbă.

Restricții

• Mărimea eșantionului este moderată (n=124), două centre; efectul este local (cerebelul extern drept), generalizarea la alte regiuni și populații necesită confirmare.
• Acestea sunt asocieri, nu dovezi cauzale; deși efectele tratamentului și severității sunt atent controlate, factorii subiacenți nu pot fi complet excluși.
• Consecințele funcționale ale modificărilor cerebeloase (modul în care acestea afectează simptomele/comportamentul) nu au fost studiate - o sarcină pentru viitoarele valuri de observații.

Unde să mergi în continuare

• Legarea anatomiei de funcție: adăugarea de teste cognitive și afective/paradigme de neuroimagistică care evaluează circuitele cerebelo-prefrontale.
• Serii RMN mai lungi: trei sau mai multe momente în timp pentru a surprinde „cocoașa” și „valea” traiectoriei în U mai detaliat.
• Biologie inflamatorie: extinderea panoului de markeri (citokine, transcriptomi sanguini), compararea cu dinamica volumului și frecvenței recăderilor.

Concluzie

În tulburarea bipolară, creierul „respiră” structural diferit după depresie și manie: depresiile sunt asociate cu o creștere temporară a substanței cenușii cerebeloase (probabil din cauza unui răspuns inflamator), iar mania anterioară pe termen lung este asociată cu o scădere a acesteia în timpul remisiunii; cheia interpretării este de a privi traiectoria, nu o singură instantanee.

Sursa: Thomas-Odenthal F. și colab. Impactul diferențial al recurenței episoadelor maniacale versus depresive asupra modificărilor longitudinale ale volumului substanței cenușii în tulburarea bipolară. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x