A fost descoperit un antibiotic, lolamicina, care ucide bacteriile periculoase fără a deteriora microbiomul intestinal.

Un studiu recent publicat în Nature a arătat că oamenii de știință din SUA au dezvoltat și descoperit un nou antibiotic selectiv numit lolamicină care vizează sistemul de transport al lipoproteinelor în Gram-negative. Bacterii. Cercetătorii au descoperit că lolamicina este eficientă împotriva agenților patogeni Gram negativi multirezistenți, este eficientă în modelele de infecție la șoareci, păstrează microbiomul intestinal și previne infecțiile secundare.

Antibioticele pot perturba microbiomul intestinal, ceea ce duce la o susceptibilitate crescută la agenți patogeni precum C. Difficile și la creșterea riscurilor de probleme gastrointestinale, renale și hematologice. Majoritatea antibioticelor, fie că sunt Gram pozitive sau cu spectru larg, dăunează comensalilor intestinali și provoacă disbioză. Impactul antibioticelor numai Gram-negative asupra microbiomului este neclar din cauza rarității lor. Detectarea lor este dificilă, deoarece majoritatea țintelor de antibiotice sunt împărtășite de bacteriile Gram-pozitive și Gram-negative. Deoarece microbiomul intestinal conține o varietate de bacterii Gram-negative, antibioticele promiscue precum colistina pot provoca disbioză semnificativă, limitând utilizarea acestora.

În ciuda nevoii tot mai mari de noi antibacterieni pentru bacteriile Gram negative din cauza infecțiilor rezistente, nicio clasă nouă nu a fost aprobată de Food and Drug Administration (FDA) în ultimii 50 de ani. Descoperirea este complicată de structura complexă a membranei și pompele de eflux ale bacteriilor Gram-negative. Dezvoltarea unui antibiotic numai Gram-negativ care păstrează microbiomul necesită țintirea unei proteine importante unice pentru bacteriile Gram-negative, cu diferențe semnificative de omologie între bacteriile patogene și comensale. În acest studiu, oamenii de știință au dezvoltat și au raportat un nou antibiotic numit lolamicină, care vizează sistemul de transport al lipoproteinei periplasmatice Lol important pentru o varietate de agenți patogeni Gram negativi.

În acest studiu, oamenii de știință au vizat LolCDE, o componentă cheie a sistemului Lol în bacteriile gram-negative. Au fost efectuate screening-uri pentru a găsi inhibitori potențiali ai acestui sistem, care au fost apoi sintetizați și evaluați. Eficacitatea lolamicinei a fost testată împotriva izolatelor clinice multirezistente de E. Coli, K. Pneumoniae și E. Cloacae. Au fost efectuate studii de sensibilitate cu lolamicină și alți compuși.

Mutanții rezistenți la lolamicină au fost dezvoltați și comparați pentru fitness. Efectul bactericid al lolamicinei a fost studiat folosind curbele de creștere. Microscopia confocală a fost folosită pentru a observa modificările fenotipice ale bacteriilor țintă. Modelarea moleculară și simulările dinamice, andocarea ansamblurilor și analiza clusterului au fost folosite pentru a investiga locurile de legare și mecanismul de inhibare a lolamicinei.

În plus, șoarecii au fost tratați cu piridină pirazol (compus 1) și lolamicină intraperitoneal timp de trei zile. Au fost efectuate studii farmacocinetice pentru a evalua biodisponibilitatea lolamicinei. Modelele de infecție au fost utilizate pentru a compara eficacitatea lolamicinei și a compusului 1 în tratamentul pneumoniei și septicemiei, cu lolamicină administrată și pe cale orală. Microbiomii șoarecilor au fost analizați folosind probele lor fecale prin secvențierea ARN ribozomal 16S. În plus, șoarecii tratați cu antibiotice au fost expuși la C. Difficile pentru a evalua capacitatea lor de a elimina agentul patogen pe cont propriu.

Lolamicina, un inhibitor al complexului LolCDE, a demonstrat activitate ridicată împotriva agenților patogeni Gram negativi specifici cu acumulare scăzută în E. Coli. Lolamicina a arătat selectivitate, păstrând atât bacteriile comensale gram-pozitive, cât și gram-negative. A arătat o toxicitate minimă pentru celulele de mamifere și a rămas eficient în prezența serului uman. Lolamicina a demonstrat activitate ridicată împotriva izolatelor clinice multirezistente de E. Coli, K. Pneumoniae și E. Cloacae. Lolamicina a depășit alți compuși, arătând o gamă restrânsă de concentrații minime inhibitoare și eficacitate împotriva tulpinilor rezistente la mai multe medicamente.

Secvențierea lolCDE în tulpini rezistente nu a evidențiat nicio mutație asociată cu rezistența la lolamicină, evidențiind potențialul său ca un candidat antibiotic promițător. Lolamicina a arătat o frecvență scăzută a rezistenței între tulpini. Proteinele LolC și LolE au fost identificate ca ținte, cu mutații specifice asociate cu rezistența. Lolamicina a arătat efecte bactericide sau bacteriostatice împotriva bacteriilor testate. S-a observat umflarea celulelor tratate cu lolamicină, indicând o întrerupere a transportului lipoproteinelor. Mutanții rezistenți la lolamicină au prezentat răspunsuri fenotipice modificate la tratament, sugerând implicarea LolC și LolE.

Lolamicina a perturbat transportul lipoproteinelor prin inhibarea competitivă a legării la situsurile BS1 și BS2. Interacțiunile hidrofobe s-au dovedit a fi principalele, explicând scăderea eficacității compușilor cu amine primare. Mutațiile de rezistență au afectat afinitatea de legare a lolamicinei, evidențiind rolul acestora în destabilizarea situsurilor de legare. Lolamicina a arătat o eficacitate superioară în comparație cu Compusul 1 în reducerea poverii bacteriene și creșterea supraviețuirii în modelele de infecție care implică bacterii multirezistente, cum ar fi E. Coli AR0349, K. Pneumoniae și E. Cloacae.

Administrarea orală de lolamicină a arătat o biodisponibilitate și eficacitate semnificative, reducând încărcătura bacteriană și crescând supraviețuirea șoarecilor infectați cu E. Coli rezistent la colistină. Lolamicina a avut efecte minime asupra microbiomului intestinal, menținându-și bogăția și diversitatea în comparație cu amoxicilină și clindamicină. Colonizarea minimă a C. Difficile a fost observată la șoarecii tratați cu lolamicină și animalele martor. În schimb, șoarecii tratați cu amoxicilină sau clindamicină nu au reușit să curețe C. Difficile, prezentând o colonizare ridicată pe tot parcursul experimentului.

În concluzie, acest studiu de pionierat identifică lolamicina ca un antibiotic specific care are potențialul de a minimiza deteriorarea microbiomului intestinal și de a preveni infecțiile secundare. Sunt necesare cercetări suplimentare și studii clinice pentru a confirma utilitatea clinică a medicamentului. În viitor, efectele lolamicinei de conservare a microbiomului pot oferi avantaje semnificative față de antibioticele actuale cu spectru larg în practica clinică, îmbunătățind rezultatele pacienților și sănătatea generală.