Cum învață organismul să ocolească medicamentele anticancerigene dure

Există medicamente (de exemplu, alovudina) care sunt încorporate în ADN în timpul copierii sale și îi pun capăt: lanțul se rupe, celula nu se mai poate diviza normal - acest lucru este util împotriva virușilor și a cancerului. Dar unele celule reușesc să supraviețuiască. O nouă lucrare publicată în Nucleic Acids Research explică cum: enzima FEN1 ajută la „curățarea molozului”, iar proteina 53BP1, dimpotrivă, uneori blochează totul cu o bandă adezivă și interferează cu repararea. Echilibrul dintre ele decide dacă celula se va rupe sau se va strecura.

Fundal

Ce fel de medicamente și de ce sunt necesare? Există medicamente care sunt încorporate în ADN în timpul copierii acestuia și pun un „opritor” - lanțul se rupe, celula nu se poate diviza. Acest lucru este util împotriva virusurilor și a unor tumori. Un exemplu este alovudina.

Unde este problema? Două probleme deodată:

1. unele celule normale suferă - efecte secundare;
2. Unele celule canceroase învață să supraviețuiască unor astfel de medicamente - eficacitatea lor scade. Nu este complet clar de ce se întâmplă acest lucru.

Cum se copiază ADN-ul în general. Imaginați-vă că așezați un drum: un flux merge într-o bandă continuă (catena principală), al doilea în bucăți scurte (catena întârziată). Aceste bucăți - „fragmente Okazaki” - trebuie tăiate și lipite cu grijă. Acest lucru se face cu ajutorul enzimei FEN1 - un fel de „tundere a marginilor” - fără ea, cusăturile sunt strâmbe și se rup.

Cine trage alarma. Proteina 53BP1 este „serviciul de urgență” al ADN-ului: imediat ce există o deteriorare undeva, aceasta aleargă acolo, pune „benzi” de avertizare și activează semnale de reparare. Cu moderație, acest lucru este bine, dar dacă există prea multe „benzi”, lucrarea se oprește - drumul nu poate fi terminat.

Ceea ce era neclar înainte de acest studiu

• De ce este lanțul întârziat (cu asamblarea sa fragmentară) atât de vulnerabil atunci când este expus la medicamente „avortante”?
• Poate FEN1 să ajute o celulă să se „curățe” și să meargă mai departe, chiar dacă un astfel de medicament este inclus în lanț?
• Și excesul de 53BP1 nu interferează cu acest proces, transformând securitatea normală a perimetrului într-un ambuteiaj?

De ce au preluat autorii lucrarea?

Testați o idee simplă: echilibrul FEN1 ↔ 53BP1 decide dacă o celulă va supraviețui unei lovituri aduse ADN-ului său. Dacă FEN1 reușește să taie și să lipească fragmentele, iar 53BP1 nu este mulțumit de „blocajul rutier”, celula continuă să se copieze și supraviețuiește; dacă nu, daunele cresc și celula moare.

De ce este important acest lucru în continuare?

Înțelegând cine și cum salvează celula de medicamentele „fragmentare”, este posibil să:

• selectați combinații (sporiți efectul acolo unde tumora este prea „reparată inteligent”);
• căutarea de biomarkeri (prevederea răspunsului și a efectelor secundare pe baza nivelului FEN1/comportamentului 53BP1);
• face terapia mai precisă și mai sigură.

O simplă metaforă

Gândește-te la copierea ADN-ului ca la un pavaj care trasează un drum nou.

• Alovudin este ca o cărămidă pe o fâșie de asfalt: rola trece peste ea și nu mai poate merge mai departe, suprafața se rupe.
• FEN1 este o echipă de lucrători de curățenie: ei taie „clapetele” în exces și pregătesc marginile astfel încât lucrătorii de la drumuri să poată în sfârșit asfalta uniform.
• 53BP1 - Serviciu de urgență cu bandă adezivă: observă o problemă și pune bandă astfel încât „nimeni să nu o atingă”. Uneori acest lucru este util, dar dacă este prea multă bandă, reparația se oprește complet.

Ceea ce au demonstrat oamenii de știință

• Când FEN1 a fost oprit, celulele au devenit supersensibile la alovudină: multe leziuni ale ADN-ului, copierea încetinită, supraviețuirea scăzută. Fără o „echipă de curățenie”, resturile nu pot fi îndepărtate.
• Dacă și 53BP1 este îndepărtat din aceleași celule, situația este parțial normalizată: „banda” este îndepărtată, reparatorii pot lucra din nou, iar celula tolerează mai bine medicamentul.
• Principala problemă apare în zonele în care ADN-ul este copiat în bucăți (așa-numitele „fragmente Okazaki”). Acolo, tăierea și „lipirea” rapidă sunt deosebit de importante - activitatea FEN1. Iar 53BP1, dacă este prea mult, interferează cu acest proces.

Traducere din biologie în viața de zi cu zi: FEN1 ajută la „curățarea” și la continuarea reparării pânzei, chiar dacă se întâlnește o „cărămidă” (alovudină). 53BP1 în limite rezonabile - protecție perimetrală, dar în exces se transformă într-un ambuteiaj.

De ce ar trebui medicii și farmacologii să știe acest lucru?

• Combinații de medicamente. Dacă tumora a învățat să tolereze medicamente „fragmentare”, este posibil să o facă în detrimentul FEN1. Atunci o dublă lovitură are sens: fragmentarea ADN-ului + interferarea cu curățarea (ținta FEN1). Aceasta este încă o idee pentru cercetare, dar cu un mecanism deja clar.
• Cine va beneficia și cine nu. Nivelurile FEN1 și comportamentul 53BP1 pot fi considerate biomarkeri: sunt predictori mai buni ai răspunsului și ai efectelor secundare.
• Siguranță: Înțelegerea căii FEN1 ↔ 53BP1 ar putea reduce teoretic toxicitatea asupra celulelor sănătoase prin ajustarea dozelor și a schemelor de administrare.

Este important să nu supraestimăm

Acestea au fost modele celulare, nu studii clinice. Înțelegem mecanismul, dar încă nu știm cum să intervenim cel mai bine și în siguranță la pacienți. Sunt necesare studii pe țesuturi umane și cu alte medicamente din aceeași clasă.

Concluzie

Medicamentele care descompun ADN-ul sunt un instrument puternic. Dar rezultatul este decis de curățarea de după accident. Dacă „agentul de curățare” FEN1 se descurcă și „banda de urgență” 53BP1 nu blochează repararea, celula va supraviețui loviturii. Dacă nu, se va descompune. Înțelegând acest dialog dintre cele două proteine, oamenii de știință au noi idei despre cum să sporească efectul anticancerigen și să reducă în același timp daunele.