Hiperandrogenismul ca cauză de avort spontan

Printre tulburările hormonale care duc la avort spontan, un loc foarte mare este ocupat de hiperandrogenism - o afecțiune patologică cauzată de schimbări în secreția și metabolismul androgenilor. Conform numeroaselor studii, 46-77% din neregulile menstruale, 60-74% din infertilitatea endocrină și 21-32% din erorile spontane sunt într-o oarecare măsură datorate hiperandrogenismului. Una dintre consecințele grave ale hiperandrogenismului este infertilitatea endocrină. Pentru avort caracterizat șterse „nonclassical“, „debut tardiv“ forma hiperandrogenism, care reprezintă cea mai mare dificultate în identificarea sursei de androgen niveluri în exces, evaluarea patogeneza, diagnosticul și tactici.

Hiperandrogenismul de origine suprarenalentă - formele sale "șterse" sunt, conform datelor noastre, principalul factor de pierdere a sarcinii în 30% dintre femeile cu hiperandrogenism. Cortexul suprarenale este format din trei zone; zona glomerulară, care produce aldosteron; o zonă corticală care produce cortizol; o zonă reticulară care generează mai multe androgenuri și, într-o mai mică măsură, cortizol. In procesul sistemelor enzimatice metabolism defect determină o serie de încălcări în căile de biosinteză a hormonilor, ceea ce duce la acumularea de precursor deasupra unui sistem enzimatic defect. Transmise prin moștenire ca trăsătură autosomală recurentă, astfel de defecte afectează diferite enzime și cauzează deficiența lor de severitate variabilă, ceea ce determină o severitate diferită a manifestărilor clinice.

Principalele androgenuri produse de glandele suprarenale sunt DEA, DEA-C și androstenedione. Acestea sunt androgenii slabi, dar în țesuturile organismului, în special în cele grase, ele sunt transformate în androgeni mai activi - testosteron și dihidrotestosteron etc.

Dacă rolul ACTH este dovedit în mod clar pentru sinteza cortizolului și a mineralocorticoizilor, atunci pentru sinteza androgenilor, în afară de ACTH există și alți factori stimulatori.

Dexametazonă, suprima complet producția de cortizol nu este capabil de a reduce nivelurile de androgeni sub 20%, dar cu toate acestea, secreția de androgeni este suprimata de dexametazonă mai repede decat cortizol, si rapid restaurat, în ciuda faptului că există o reducere completă a nivelului lor. Sa constatat că prolactina este implicată în sinteza de androgeni, dar nu cortizol si androstendion.

Factorul de creștere asemănător insulinei, aparent, stimulează nivelul lor în plasmă. Circulanți hormoni steroizi se găsește în plasmă legată de proteinele capabil - de legare corticosteron globulină (CBG sau transcortin), care leagă testosteron (globulina TeBg) și de albumină. Într-o formă liberă, hormonii sunt într-o cantitate mică.

Formele non-clasice, șterse ale sindromului adrenogenital încep să apară la vârsta adultă și seamănă cu sindromul ovarelor polichistice, însă aceste stări trebuie diferențiate, deoarece tactica managementului este diferită.

Androgenii se excretă în urină sub formă de metaboliți, uniti în grupul de 17-cetosteroidi. La nivelul acestor metaboliți, se poate judeca nivelul hiperandrogenismului, dar nu și sursa acestuia.

Sursa suprarenală a androgenilor este indicată de un nivel ridicat de 17a-hidroxiprogesteron și dehidroepiandrosteron-sulfat în sânge. În diagnosticul acestei tulburări, care are loc într-o formă eronată, este nevoie de teste funcționale. Dacă nivelul de 17a-hidroxiprogesteron este mai mare de 500 ng / dl - nu se efectuează teste suplimentare, diagnosticul este clar.

La nivelul 17 al SNP, mai mult de 200 ng / dl, dar sub 500 ng / dl, se efectuează o probă cu ACTH (0,25 ml ACTH (sinactene depot) IV, într-un control de oră). Dacă nivelul de 17a-hidroxiprogesteron a crescut mai mult de 1000 ng / dl, potrivit unor surse din 236-392%, diagnosticul formelor non-clasice sindrom adrenogenital pot fi definite.

Sindromul adrenogenital este o tulburare autozomal recesiva și este moștenită prin gene 21-hidroxilazei, situate pe brațul scurt al cromozomului 6 în zona HLA (complexul major de histocompatibilitate). În prezent, gena hidroxilazei 21 este desemnată de termenul CUR21 și omogenitatea sa este pseudogenul CUR21P.

Legătura strânsă dintre genele 21-hidroxilazei și sistemul HLA (B14.B35) face posibilă identificarea posibililor purtători ai genelor active ale acestei patologii în familiile cu risc.

Aceasta sugerează că locusul variantelor alelice ale deficitului de 21-hidroxilaza determină diferitele grade de deficiență, ceea ce duce la o fenotipic diferite forme (clasice, ascunse sau șterse) ale bolii.

Când 11 beta-aborda hidroxilaza - enzima responsabilă pentru conversia 11-deoxicortizolului la cortizol și corticosteron în deoksikortikosterona - scăderea producției de cortizol și creșterea nivelului ACTH compensatorii și creșteri ale producției și deoxicortizolului deoksikortikosterona, DHEA si androstendion.

Boala poate apărea în vârstă fertilă cu ștergerea manifestărilor sale și se caracterizează prin hirsutism, neregularități menstruale. In forma clasica a bolii caracterizată printr-un debut foarte precoce, uneori, de la naștere (solteryayuschaya formează sindromul adrenogenital), virilizare severă, hipertensiune, și este adesea însoțită de miopatie, retinopatie. Gena 11-hidroxilazei este localizată pe brațul lung al cromozomului 8 și nu sa găsit nicio legătură cu sistemul HLA.

La toți pacienții, conținutul de androgeni și deoxicortizol din plasmă a fost crescut, mai ales după stimularea într-o probă cu ACTH.

Deficitul de dehidrogenazei 3-beta-hidroxisteroid apare rar, dar această enzimă este implicată în metabolismul și glandele suprarenale și ovare și este responsabil pentru sinteza progesteronului din pregnenolon. În cazul deficienței acestei enzime, producția de cortizol este întreruptă și excesul de pregnenolonă este transformat în dehidroepiandrosteron.

In cazul unui defect parțială a sistemului la femeile adulte pot fi o ușoară hirsutism (DHEA si DHEA-S androgeni slab), dar există tulburări menstruale asemănătoare cu încălcări în sindromul ovarelor polichistice.

Această formă de sindrom adrenogenital se observă în principal în tumorile suprarenale. Mai des, tumora afectează o glandă suprarenală, prin urmare producția de cortizol și ACTH este menținută într-o stare de echilibru.

În cazul reticularis hiperplaziei zona a cortexului sau tumora formarea adrenal în ea, ceea ce duce la atrofierea celelalte straturi ale glandei suprarenale, sindromul adrenogenital poate fi asociat cu boala Addison - Insuficienta adrenocorticala primara. Cu hiperplazia zonelor reticulare și fasciculare, sindromul adrenogenital și sindromul Cushing se dezvoltă.

Cu toate acestea, astfel de boli grave pentru avort spontan nu sunt caracteristice.

Mecanismul avortului formelor șterse la sindromul adrenogenital cauzate de încălcarea metabolismul hormonilor, prezența anovulație defecte și fazele ciclului menstrual, care este o manifestare clinică a unui sindrom adrenogenital forma a doua ștearsă. Cu forma clasică a bolii, se observă amenoreea și infertilitatea.

Pacientii cu pierderea sarcinii recurente cu formă hiperandrogenism adrenal observate niveluri ridicate de 17-OP, 17KS și DEA, ceea ce indică o încălcare a steroidogenezei de tip mai tarziu sindrom adrenogenital cu deficit de 21-hidroxilaza. După proba cu dexametazonă au prezentat o scădere semnificativă (respectiv 80,9%, 92%, 75,8% și 90%) 17KS nivelurile DEA, 17-DO și cortizol. Creștere inadecvată (la 236-392%) cortizol, DHEA, 17-OP după testul cu ACTH nu sunt exprimate la femeile cu semne de hyperandrogenism și ușor modificat nivelurile de bază ale hormonului relevat forme ascunse geneza hyperandrogenism suprarenală. La 90,5% dintre pacienții din acest grup au avut un ciclu menstrual regulat este bifazică, hirsutismul nu și-a exprimat (numărul girsutnoe ± 0,6 9,4), adică manifestările clinice ale hiperandrogenismului au fost slab exprimate. În 76,2% dintre pacienți au avut antecedente de avort spontan recurente, iar 23,8% - infertilitate secundara.

Hiperandrogenism ovarian geneză - sindromul ovarelor polichistice diagnosticat în doar 12,1% dintre solicitanți Departamentul de avort spontan ca urmare a întreruperii sarcinii în istorie, după un tratament de succes de infertilitate.

Din cauza sarcinii complicate la acești pacienți, am decis să rămână pe această formă de hiperandrogenism, deși este o trăsătură caracteristică - infertilitate, menstruație neregulată până la amenoree, hirsutism. Principala sursă de hiperproducție a androgenelor în acest grup de pacienți sunt ovarele. Dereglarea citocromului P450c17-androgen formatoare de enzime în ovare și glandele suprarenale, aparent, este mecanismul patogenic central pentru dezvoltarea sindromului ovarului polichistic.

Motivele pentru formarea sindromului ovarului polichistic rămân neclar. Se crede că această boală începe cu adrenarche. În timpul stimulării are loc adrenarche reticularis Zona din cortexul adrenal (comparabil cu ceea ce se întâmplă în condiții de stres), ceea ce duce la creșterea secreției de hormoni androgeni suprarenali și, în consecință, creșterea formării de estrogeni la periferie (țesut adipos, piele). Nivelurile crescute de estrogen încalcă raportul LH / FSH, care stimuleaza ovarele pentru productia de androgeni. Androgenica bază pentru acest sindrom este mutat de la glandele suprarenale în ovare. Încălcarea secreției de androgeni de cortexul suprarenal observată la 50% dintre pacienții cu sindromul ovarului polichistic, iar această formă mixtă de hyperandrogenism apare cel mai des în clinica noastră în timpul examinării femeilor cu avort spontan și hiperandrogenismul.

Există date privind moștenirea sindromului ovarului polichistic, ca patologie legată de cromozomul X.

Acest sindrom nu este asociat cu tulburări în sistemul hipotalamico-pituitar-ovarian. Ca rezultat al aromatizării în țesuturile periferice a producției excesive de androgeni, nivelul estrogenilor, în principal estronul, este crescut, raportul EVE este perturbat. Prin mecanismul de feedback, nivelul FSH este inhibat și, în consecință, nivelul LH crește, ceea ce duce la stimularea suplimentară a androgenelor. În prezența unui nivel ridicat de androgeni, începe atrezia foarte timpurie a foliculilor. Atrezia foliculilor duce la o scădere a FSH și o creștere a LH. În acest caz, există o creștere a secreției de impuls a GnRH, cauzată de o scădere a producției de progesteron și de disociere a efectelor inhibitorilor opioid-dopaminergici. Nivelul ridicat de estrogen, care nu suferă modificări ciclice, cauzează o stare de auto-susținere a anovulării cronice.

Aproximativ jumătate dintre pacienții cu hiperandrogie genetică ovariană au obezitate. Acești pacienți au deseori hiperinsulinemie și rezistență la insulină, dar acest lucru se datorează probabil mai mult obezității decât hiperandrogenismului. Insulina modifică steroidogeneza indiferent de secreția gonadotropinelor în sindromul ovarelor polichistice. Insulina și factorul de creștere asemănător insulinei I este prezent în celulele stromale ovariene și defect specific (scăderea autofosforilyatsii) observată la 50% dintre pacienții cu sindromul ovarului polichistic în legarea de receptori de insulină. În acest sens, pacienții cu sindromul ovarului polichistic dezvoltă adesea diabet, iar în timpul sarcinii este necesar controlul toleranței la glucoză. Normalizarea metabolismului carbohidraților poate avea o scădere a greutății corporale, în timp ce nivelul androgenilor scade.

Diagnosticul sindromului ovarului polichistic se bazează pe date clinice, examinare hormonală și date cu ultrasunete publicate. Conform cercetării, la pacienții cu sindromul ovarului polichistic, manifestările de androgenizare sunt mai pronunțate: numărul de femei este de 15,2 ± 0,6; indicele de masă corporală crescută (26,3 ± 0,8). Toți pacienții aveau o oligomenoree, anovulație, o scădere semnificativă a funcției generative (în istoria infertilității primare și după o sarcină întreruptă la 64,7% infertilitate secundară).

Examinarea hormonală a evidențiat la toți pacienții o concentrație ridicată de LH, T, o creștere a nivelului de FSH. Când a fost observată cu ultrasunete în creștere cu 78,6% în imagine caracteristică ovarian - creșterea cantității de ovarian, hiperplazia stromală, peste 10 foliculi atretichnyh mărime de 5 până la 10 mm, dispuse de-a lungul periferiei sub capsula îngroșată.

Forma mixtă de hiperandrogenism - acest grup de pacienți este cel mai heterogen în ceea ce privește hormonii (precum și parametrii clinici). Printre contingentele femeilor cu hiperandrogenism, acest grup a fost cel mai numeroase și sa ridicat la 57,9%. Caracteristic pentru această grupă este o creștere semnificativă a nivelului DEA (p <0,001) și a hiperprolactinemiei ușoare (p <0,001). Comparativ cu parametrii hormonale la femeile cu hiperandrogenism adrenale la pacienții cu absente o creștere semnificativă amestecat în 17KS excreție 17 OD și a fost crescut în doar 51,3% dintre femei. O caracteristică distinctivă a conținutului hormonilor de la pacienții cu hiperandrogenism ovarian a fost o creștere moderată a LH cu valori normale ale FSH, la 1/3 pacienți sa redus conținutul de FSH.

Imaginea clinică la pacienții cu formă mixtă de hiperandrogie a inclus simptome caracteristice pacienților cu hiperandrogenism suprarenal și ovarian. La 49,9% dintre femei, ciclul menstrual a fost rupt (oligomenorhea, amenoreea), au fost observate anovulații și infertilitate. Conform ultrasunei, 46,1% dintre pacienții din acest grup au avut ovare și 69,2% au prezentat modificări mici ale chistului caracteristice sindromului ovarului polichistic.

Numărul fetal (18,3 ± 1,0) și IMC (26,5 ± 0,7) la pacienții cu nivel crescut de 17C au fost semnificativ mai mari decât cei la femeile din acest grup cu un nivel normal de 17C. Majoritatea pacienților (96%) au avut modificări EEG, 60,6% au avut modificări în craniograme. La fiecare al doilea pacient, situațiile stresante, rănile și indicele infecțios ridicat sunt observate în viață.

Utilizarea unei probe cu dexamvtazonă și gonadotropină corionicăa dezvăluit o sursă mixtă de hiperandrogenism: tendința de a crește nivelul de 17KS, o creștere semnificativă a testosteronului și stimularea hCG 17-oksiprogesteronaposle la pacienții tratați cu dexametazonă.

Aceste studii genetice medicale efectuate la femeile cu hiperandrogenism, au arătat că 14,3% dintre femeile cu forme suprarenale și mixte de hiperandrogenism au fost identificate forme familiale de tulburari de reproducere si hirsutism. Rudele pacienților cu aceste forme de hyperandrogenism comparativ cu datele despre populație a relevat o frecvență crescută a infertilității de 4 ori, avort spontan - de 10 ori, tulburări menstruale - în 11 de ori, și hirsutism - 14 ori. La pacienții cu formă ovariană de hiperandrogenism, natura genetică a bolii a fost mai puțin pronunțată. Cu toate acestea, la 50% dintre pacienți, pedigree a fost împovărată de hirsutism, nereguli menstruale, avort spontan și malformații congenitale.

Complexul de studii clinico hormonale la pacienți cu diferite forme de avort hiperandrogenism suferință, a arătat că aceste forme, Po-esență , o manifestare a polimorfismului clinic patologii singulare care depinde de lungimea și adâncimea procesului patologic, și având în centrul său o singură cauză care stau la baza - încălcarea hipotalamo-hipofizo-adrenal-ovarian relații în diferite stadii de dezvoltare a corpului feminin. Un rol important în geneza acestor tulburări aparține factorilor de mediu (diferite boli, infecții, traumatisme, stres psiho-emoțională, etc.) care sunt pentru a declanșa punerea în aplicare a unui proces patologic la pacienții cu antecedente de fond genetic. Conform datelor obținute, pacienții cu hiperandrogenism suprarenal pot fi referiți la stadiul inițial al bolii. Acest lucru este demonstrat de caracteristici ale stării clinice și hormonal cu androgenization semnificativ simptomatic, pacienții de înaltă frecvență reabilitate. Odată cu aprofundarea încălcărilor în sistemul axului hipotalamo - hipofizo-suprarenaliană în procesul patologic implicat ovarele cu creșterea în tulburările lor structurale și funcționale, ceea ce conduce la formarea unor forme mixte mai grele de patologie, ceea ce reprezintă dificultăți semnificative în diagnosticul și tratamentul și foarte mari dificultăți în managementul sarcinii în acest contingent de pacienți.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]