Cauze genetice ale avortului spontan

În legătură cu utilizarea metodelor de cercetare genetică, au apărut oportunități semnificative pentru extinderea ideilor despre geneza avorturilor spontane. Pierderile de gameți încep în momentul ovulației. Conform lui Weathersbee PS (1980), 10-15% din ovulele fertilizate nu pot fi implantate. Conform lui Wilcox și colab. (1988), pierderile de sarcină preclinice sunt de 22%. Aceste date sugerează că pierderea preclinică este un fel de instrument al selecției naturale, la fel ca și pierderile sporadice de sarcină timpurii. Numeroase studii au stabilit o frecvență ridicată a anomaliilor cromozomiale la făt în cazul avorturilor spontane. Se crede că anomaliile cromozomiale sunt principala cauză a acestei patologii.

Conform lui Boue J. și colab. (1975), anomalii cromozomiale au fost detectate în 50-65% din avorturi în timpul testelor citogenetice. Conform lui French F. și Bierman J. (1972), din 1000 de sarcini înregistrate de la 5 săptămâni, 227 se termină cu avort spontan până în săptămâna a 28-a, iar cu cât perioada de gestație este mai scurtă, cu atât pierderile sunt mai frecvente. Anomalii cromozomiale au fost detectate în 30,5% din avorturi, 49,8% având trisomie, cel mai adesea trisomia cromozomului 16, 23,7% având monosomia X și 17,4% având poliploidie. Se crede că trisomia altor cromozomi este, de asemenea, frecventă, dar acestea sunt letale în stadii foarte incipiente de dezvoltare, mai des decât cele clinice și nu sunt incluse în studii. Fenotipul avorturilor este foarte variabil - de la anembrionare sau „sac fetal gol” până la moartea fetală intrauterină.

Pierderile reproductive totale la om se ridică la aproximativ 50% din numărul de concepții, mutațiile cromozomiale și genetice jucând un rol dominant în geneza pierderilor.

Cu un nivel inițial ridicat de formare a embrionilor cu anomalii cromozomiale, are loc selecția naturală, care vizează eliminarea purtătorilor de mutații cromozomiale. La om, peste 95% din mutații sunt eliminate in utero și doar o mică parte din embrionii și fetușii cu anomalii cromozomiale supraviețuiesc până în perioada perinatală.

Mai multe studii prospective efectuate pe populații mari au descoperit anomalii cromozomiale la 1 din 200 de nou-născuți. La o examinare mai detaliată, această cifră este chiar mai mare, iar doar la unul din trei se detectează aceste anomalii în timpul examinării clinice.

Patologia cromozomială umană depinde nu numai de intensitatea procesului de mutație, ci și de eficacitatea selecției. Odată cu vârsta, selecția slăbește, așa că la părinții mai în vârstă, anomaliile de dezvoltare sunt mai frecvente.

În majoritatea cazurilor, patologia cromozomială apare ca urmare a unei mutații de novo în celulele germinale ale părinților cu un set cromozomial normal, ca urmare a unei tulburări meiotice sau în celulele liniei germinale ca urmare a unei tulburări mitotice.

Efectul letal al unei mutații care apare după implantare are ca rezultat încetarea dezvoltării embrionului, rezultând avort spontan.

Aproximativ 30% dintre zigoți mor din cauza efectului letal al mutației. Tulburările meiotice pot fi cauzate de numeroși factori care afectează cariotipul fetal: infecții, radiații, pericole chimice, medicamente, dezechilibru hormonal, îmbătrânirea gameților, defecte ale genelor care controlează meioza și mitoza etc.

În cauzele cromozomiale ale avortului spontan obișnuit, mai des decât în cazul întreruperilor spontane sporadice, se determină astfel de forme de rearanjări cromozomiale care nu apar de novo, ci sunt moștenite de la părinți, adică pot fi determinate de tulburări genetice.

La femeile cu avort spontan obișnuit, anomaliile cariotipice structurale semnificative apar de 10 ori mai des decât în populație și reprezintă 2,4%.

Cele mai frecvente anomalii cromozomiale sunt trisomia, monosomia, triploidia și tetraploidia. Triploidia și tetraploidia (poliploidia) sunt de obicei cauzate de fertilizarea cu doi sau mai mulți spermatozoizi sau de o tulburare a ejecției corpilor polari în timpul meiozei. Embrionul are un set haploid suplimentar de cromozomi (69 XXY, 69 XYY etc.). Poliploidia este o patologie macroscopică, cel mai adesea terminând cu întreruperea sarcinii.

Trisomia sau monosomia este o consecință a nedisjuncției cromozomilor în timpul gametogenezei. În cazul monosomiei 45 X0, 98% din sarcini se termină cu avort spontan și doar 2% se termină la naștere, cu dezvoltarea sindromului Turner la copil. Această anomalie este aproape întotdeauna letală pentru embrionul uman, iar supraviețuirea este asociată cu mozaicism.

Cea mai frecventă cauză citogenetică a avorturilor repetate este translocația reciprocă a segmentelor cromozomiale. Purtătorii de cromozomi aberanți (heterozigoți pentru translocație, inversie, mozaic) sunt fenotipic normali, dar prezintă o scădere a capacității reproductive. Cel mai frecvent tip de aberație cromozomială este translocația - modificări structurale ale cromozomilor, în timpul cărora un segment cromozomial este inclus într-un alt loc al aceluiași cromozom sau transferat pe un alt cromozom, sau are loc un schimb de segmente între cromozomi omologi sau neomologi (translocație echilibrată). Frecvența translocației la soții cu avort spontan este de 2-10%, adică semnificativ mai mare decât în populație - 0,2%.

Translocațiile echilibrate pot fi transmise din generație în generație de către purtători fenotipic normali, contribuind la apariția avorturilor spontane, a infertilității sau la nașterea copiilor cu anomalii de dezvoltare.

În cazul a 2 avorturi spontane în anamneză, 7% dintre cuplurile căsătorite prezintă modificări cromozomiale, structurale. Cea mai frecventă este translocația reciprocă - atunci când un segment al unui cromozom își schimbă locul cu un segment al unui cromozom neomolog. Ca urmare a meiozei, poate exista un număr dezechilibrat de cromozomi în gamet (duplicație sau deficiență), ca urmare a acestui dezechilibru, având loc fie un avort spontan, fie nașterea unui făt cu anomalii de dezvoltare. Riscul de pierdere a sarcinii depinde de specificitatea cromozomului, dimensiunea locului de translocație, sexul părinților cu translocație etc. Conform lui Gardner R. și colab. (1996), dacă un astfel de dezechilibru este prezent la unul dintre părinți, șansa de a avea un avort spontan într-o sarcină ulterioară este de 25-50%.

Principala cauză a avortului obișnuit este translocația reciprocă, iar recunoașterea acesteia necesită analiza segmentelor cromozomiale. În timpul examinării a 819 membri ai familiilor cu avorturi obișnuite, au fost identificate 83 de anomalii cromozomiale, dintre care cele mai frecvente au fost translocațiile robertsoniene (23), translocațiile reciproce (27), inversiunile pericentrice (3) și cromozomii sexuali mozaicati (10).

Pe lângă translocații, la cuplurile căsătorite se întâlnește un alt tip de anomalii cromozomiale - inversiunile. Inversia este o rearanjare structurală intracromozomială, însoțită de o inversare la 180° a unui segment cromozomial sau de cromotidă. Cea mai frecventă inversiune este cea a cromozomului 9. Nu există un punct de vedere general acceptat cu privire la semnificația inversiunilor în întreruperea sarcinii. Unii cercetători consideră aceasta o variantă normală.

Cuplurile căsătorite cu tulburări ale sistemului reproducător prezintă tulburări precum „mozaicism” sau modificări „minore” ale morfologiei cromozomiale sau chiar „variante cromozomiale”. În prezent, acestea sunt unite de conceptul de „polimorfism”. Karetnikova NA (1980) a arătat că la soții/soțiile cu avort spontan obișnuit, frecvența variantelor cromozomiale este în medie de 21,7%, adică semnificativ mai mare decât în populație. Nu este necesar ca anomaliile cariotipice să includă întotdeauna încălcări macroscopice. Prezența variantelor C ale heterocromatinei, brațele scurte ale cromozomilor acrocentrici, constricțiile secundare pe cromozomii 1, 9, 16, regiunile satelit ale cromozomilor S și filetele satelit h ale cromozomilor acrocentrici, dimensiunea cromozomului Y la părinți contribuie la un risc crescut de rearanjări cromozomiale, din cauza cărora crește frecvența tulburărilor reproductive și a anomaliilor de dezvoltare.

Nu există un consens cu privire la semnificația polimorfismului cromozomial în pierderile reproductive, dar o examinare mai detaliată a indivizilor cu „variante cromozomiale” a arătat că frecvența avorturilor spontane, a nașterilor de copii morți și a nașterii de copii cu anomalii de dezvoltare este mult mai mare decât în populație. După cum au arătat studiile noastre, există deosebit de mulți soți cu „variante cariotipice” în cazul avorturilor spontane de gestație incipientă.

Când sunt transmise de la purtători fenotipic normali, echilibrați genetic, variantele cromozomiale sunt relativ rare, dar inevitabil duc la formarea de rearanjări cromozomiale în gametogeneza lor, ceea ce duce la un dezechilibru genetic în embrion și la un risc crescut de urmași anormali. Variantele cromozomiale minore trebuie considerate o încărcătură cromozomială ce poate fi responsabilă de avort spontan.

Se pare că, odată cu decodificarea genomului uman, va fi posibilă identificarea semnificației unor astfel de forme minore de tulburări cariotipice pentru oameni.

Dacă soții au în antecedente mai mult de 2 avorturi spontane, este necesară consultanța genetică medicală, care include un studiu genealogic cu atenție la istoricul familial al ambilor soți, incluzând în această analiză nu doar avorturile spontane, ci și toate cazurile de nașteri de copii morți, retard de creștere intrauterină, anomalii congenitale, retard mintal, infertilitate.

În al doilea rând, sunt necesare testarea citogenetică a soților și consilierea, care include:

1. Explicația a ceea ce s-a constatat la soți (genealogie + citogenetică);
2. Evaluarea gradului de risc pentru avorturi spontane ulterioare sau nașterea unui copil cu anomalii de dezvoltare;
3. Explicația necesității diagnosticului prenatal în sarcinile ulterioare; posibilitatea donării unui ovul sau a spermei dacă se detectează o patologie gravă la soți; șansele de a nu avea un copil în această familie etc.

În al treilea rând, dacă este posibil, testarea citogenetică a avorturilor, a tuturor cazurilor de nașteri de copii morți și a mortalității neonatale.

Probabil, până când genomul uman nu va fi complet descifrat, este dificil de imaginat ce aduce genomului scurtarea sau alungirea brațelor cromozomilor. Însă în procesul de meioză, când cromozomii diverg și mai târziu în procesul de formare a genomului unei noi persoane, aceste mici modificări neclare își pot juca rolul nefavorabil. Nu am observat un procent atât de mare de anomalii cariotipice, nici măcar sub forma unei „variante” a normei, la pacientele cu pierderi tardive de sarcină.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]