Vaccinul Zika prezintă rezultate promițătoare în studiile clinice

Npj Vaccines a publicat rezultatele studiilor preuniversitare ale unui candidat vaccinal împotriva virusului Zika (ZIKV), asamblat pe o platformă de particule asemănătoare virusului (VLP). Oamenii de știință au „plantat” domeniul III al proteinei anvelopei Zika (EDIII) pe suprafața unei nanoparticule din capsidul bacteriofagului Qβ - regiunea care produce anticorpi neutralizanți foarte specifici și este mai puțin implicată în reacții încrucișate cu alte flavivirusuri (și, prin urmare, un risc mai mic de ADE, creștere a anticorpilor). Acest design s-a dovedit a fi autoadjuvant: nu au fost necesari amplificatori suplimentari ai răspunsului imun. În două doze (cu un rapel după 21 de zile), vaccinul a provocat un răspuns Th1 puternic și anticorpi neutralizanți la șoareci, iar la animalele sensibile la Zika (un model cu un răspuns interferonic defectuos), a prevenit leziunile cerebrale și testiculare după infecție.

Contextul studiului

Virusul Zika este un flavivirus transmis în principal de țânțarii Aedes, dar și pe cale verticală (de la mamă la făt), sexuală și prin sânge. Majoritatea adulților au o infecție ușoară, dar atunci când sunt infectați în timpul sarcinii, virusul poate infecta placenta și țesutul cerebral în curs de dezvoltare al fătului, provocând sindromul Zika congenital (inclusiv microcefalie și leziuni oculare). Virusul a fost detectat și în spermă, ceea ce susține transmiterea sexuală și face ca prevenția să fie esențială pentru sănătatea reproductivă.

În ciuda dezvoltării intense a contramăsurilor în urma epidemiei din 2015-2016, încă nu există vaccinuri Zika autorizate. Există mai multe obstacole: scăderea incidenței a îngreunat efectuarea de studii de fază III la scară largă, finanțarea și interesul industriei au scăzut, iar biologia flavivirusurilor înrudite adaugă riscul de amplificare mediată de anticorpi (ADE) - unde anticorpii cu reacție încrucișată, slab neutralizanți (cum ar fi cei observați după dengue) pot amplifica infecția. Prin urmare, candidații la vaccinuri apreciază modelele care vizează epitopii neutralizanți specifici tipului și minimizează reacțiile încrucișate.

Una dintre aceste ținte „înguste” este considerată a fi domeniul III al proteinei anvelopei (EDIII): la oameni după Zika, o proporție semnificativă de anticorpi neutralizanți puternici sunt direcționați exact aici, iar EDIII în sine conține un motiv de legare a receptorilor și se „suprapune” mai puțin cu dengue în comparație cu alte regiuni ale proteinei E. Prin urmare, EDIII este utilizat în mod activ în proiectarea vaccinurilor proteice, nanoparticulelor și vectorilor, în speranța de a obține un răspuns neutralizant extrem de specific, cu un risc mai mic de ADE.

Pentru a „stimula” imunogenitatea unor astfel de ținte punctuale fără aditivi inutili, se utilizează adesea particule asemănătoare virusurilor (VLP). Acestea imită dimensiunea și geometria virusului, repetă epitopii în mod repetat și regulat, se drenează bine în ganglionii limfatici și activează eficient celulele B. Platformele bazate pe bacteriofagi (de exemplu, Qβ) permit atașarea chimică a unor domenii precum EDIII la suprafața capsidelor „goale” - rezultatul este un „arici” compact, sigur, fără material genetic, care funcționează adesea ca un „auto-adjuvant”. Această abordare are deja o istorie lungă în studiile preclinice și o serie de vaccinuri VLP înregistrate împotriva altor infecții.

De ce este important acest lucru?

Zika rămâne o amenințare în primul rând pentru femeile însărcinate: virusul infectează placenta și celulele precursoare neuronale fetale, crescând riscul sindromului Zika congenital cu microcefalie și dizabilități severe de dezvoltare; în lichidul seminal, virusul poate persista timp de luni de zile, favorizând transmiterea sexuală. În ciuda anilor de muncă, încă nu există vaccinuri autorizate; în plus, orice soluție trebuie să fie cât mai sigură posibil, având în vedere problema cunoscută a ADE la flavivirusurile înrudite (de exemplu, dengue). Noul candidat abordează ambele provocări: vizează EDIII (o țintă mai specifică tipului) și nu necesită adjuvanți externi, ceea ce simplifică formularea și reduce potențial riscurile.

Cum funcționează vaccinul (și de ce accentul se pune pe EDIII și VLP-uri)

Construcția este o nanoparticulă „arici”: țintele EDIII sunt „cusute” chimic pe structura icosaedrică Qβ (≈27 nm), iar sfera rezultată crește până la ≈47 nm - exact pentru „gustul” sistemului imunitar. VLP-urile repetă epitopii în mod repetat și regulat, activează direct celulele B și sunt ușor „captate” de celulele prezentatoare de antigen, ceea ce, în total, accelerează producția de IgG și calitatea răspunsului secundar. EDIII în sine a fost obținut în E. coli și reticulat cu VLP-uri folosind linkeri standard (SMPH/SATA) - fără ARN viral și fără virusuri vii. Acest design este atât imunogen, cât și sigur.

Ce au arătat experimentele: imunogenitate și protecție - pas cu pas

Într-o serie de șase experimente independente, autorii au testat atât răspunsul imun (tulpina C57BL/6 de tip sălbatic), cât și protecția reală în timpul infecției (modelul G129 sensibil, deficitar în receptorul de interferon de tip I). Regimul de vaccinare a fost doză de primă vaccinare + rapel după 21 de zile; doze de 20 sau 50 μg EDIII-QβVLP.

• Răspuns umoral. După două vaccinări, titrurile de anticorpi neutralizanți au suprimat efectul citopatic al ZIKV la majoritatea șoarecilor la o diluție de ≈1:80; proteina EDIII singură, fără a „ateriza” pe VLP-uri, nu a produs astfel de anticorpi. Raportul IgG2b/IgG1 s-a deplasat spre Th1, ceea ce este caracteristic profilului antiviral.
• Răspuns celular. În splinele animalelor vaccinate, secreția de IFN-γ și TNF-α a crescut, proporția de celule T efectoare (CD38^ridicat, CD62L^scăzut) a crescut, iar populația de CD4+ TNF-α+ / IL-2+ a crescut în absența IL-4 „alergenic”.
• Protecția organelor în timpul infecției. La două săptămâni după rapel, șoarecii G129 au fost infectați cu 10^5 PFU din tulpina braziliană ZIKV. Grupul de control a prezentat pierdere în greutate, titruri virale ridicate în ficat, rinichi, ovare și în special în creier; histologia a evidențiat necroză și microhemoragii la nivelul cortexului și mezencefalului. Animalele vaccinate și-au menținut greutatea, nivelurile virale din organe au fost abia detectabile, iar creierul arăta ca cel al animalelor sănătoase. La masculi, vaccinul a prevenit atrofia testiculară, păstrând dimensiunea, greutatea și arhitectura normală a tubulilor seminiferi.

Ce diferențiază această abordare de cele anterioare?

• EDIII cu direcționare îngustă, mai degrabă decât „întreaga anvelopă”, este aleasă pentru a capta anticorpii neutralizanți și specifici de tip și pentru a reduce implicarea epitopilor „cross-over” care ar putea contribui teoretic la ADE.
• Platformă autoadjuvantă. Qβ-VLP-urile în sine funcționează „ca adjuvant”, eliminând necesitatea unor aditivi suplimentari - plus fabricarea biotehnologică simplă (EDIII din E. coli, conjugare chimică).
• Protecția organelor ca criteriu de evaluare. Autorii au analizat nu doar titrurile, ci și rezultatele funcționale - histologia cerebrală și testiculară, care este importantă în special pentru patogeneza virusului Zika.

Unde este prudența?

Acesta este un studiu preclinic efectuat pe șoareci. Modelul G129 este hipersensibil la virus și nu este identic cu cel la om; dozele și intervalele de vaccinare sunt experimentale. Titrul de neutralizare ( CPE-VNT ~1:80 ) este un bun ghid pentru șoareci, dar nu poate fi transferat direct pentru a prezice protecția la om. Deși alegerea EDIII are ca scop reducerea riscurilor de ADE, doar testele preclinice pe mai multe niveluri (inclusiv primate non-umane) și fazele clinice vor decide în cele din urmă problema.

Care este următorul lucru logic pe care trebuie să-l facă autorii și autoritățile de reglementare?

• Extinderea studiilor preclinice: testarea siguranței/eficacității la modelele de sarcină și la primate; rafinarea dozării și a programului de administrare; testarea gamei de tulpini și a duratei de protecție.
• Comparați platformele: EDIII simplu, EDIII-VLP-uri, ARNm-EDIII, soluții vectoriale cap-la-cap pentru neutralizare, răspunsul celulelor T și patologia organelor.
• Monitorizarea supravegherii: în contextul focarelor sporadice (India, Brazilia), prioritatea este pregătirea de fază I la adulți, urmată de extinderea atentă la grupurile vulnerabile.

Un ghid rapid: Ce sunt vaccinurile VLP și de ce sunt îndrăgite?

• Fără genom - fără risc de replicare. VLP-urile imită forma virusului, dar sunt goale în interior.
• „Prezentare” multiplă de epitopi. Repetarea semnalului amplifică declanșarea celulelor B.
• Dimensiunea este „potrivită” pentru sistemul limfatic. Particulele de ≈20-100 nm pătrund eficient în ganglionii limfatici și se întâlnesc cu celulele foliculare T.
• Chimie flexibilă. Diferiți antigeni pot fi atașați pe același „cadru” - convenabil pentru dezvoltarea platformei.

Context: De ce cursa pentru un vaccin împotriva Zika nu s-a încheiat

Chiar și în afara epidemiilor majore, Zika nu a dispărut: numărul persoanelor din zonele de risc se ridică la miliarde, purtătorii de Aedes își extind aria de răspândire, transmiterea este posibilă nu numai prin țânțari, ci și pe cale verticală/sexuală/prin sânge. Infecția în timpul sarcinii poate duce la defecte de dezvoltare severe - de la microcefalie la deficiențe cognitive - ceea ce face ca vaccinul să fie o problemă de sănătate reproductivă.

Sursa cercetării: Côrtes N. și colab. Un vaccin pe bază de VLP-uri protejează împotriva infecției cu virusul Zika și previne leziunile cerebrale și testiculare. npj Vaccines, 27 mai 2025 (volumul 10, articolul 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4