Tratamentul obezității prin inhibarea receptorului NMDA care vizează GLP-1
Ultima examinare: 14.06.2024
Tot conținutul iLive este revizuit din punct de vedere medical sau verificat pentru a vă asigura cât mai multă precizie de fapt.
Avem linii directoare de aprovizionare stricte și legătura numai cu site-uri cu reputație media, instituții de cercetare academică și, ori de câte ori este posibil, studii medicale revizuite de experți. Rețineți că numerele din paranteze ([1], [2], etc.) sunt link-uri clickabile la aceste studii.
Dacă considerați că oricare dintre conținuturile noastre este inexactă, depășită sau îndoielnică, selectați-o și apăsați pe Ctrl + Enter.
Într-un studiu recent publicat în Nature, cercetătorii au dezvoltat un nou medicament bimodal, MK-801, care tratează cu succes obezitatea, hiperglicemia și dislipidemia la modelele de șoareci de metabolizare. Boli prin combinarea antagonismului receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA) cu antagonismul receptorului peptidei-1 asemănător glucagonului (GLP-1).
Receptorul NMDA este un canal ionic important al creierului care influențează homeostazia greutății corporale. Obezitatea este asociată cu neurotransmisia glutamatergică și plasticitatea sinaptică mediată de receptorii NMDA.
La șoareci, inhibarea funcției receptorului NMDA în trunchiul cerebral crește aportul alimentar pe termen scurt, dar antagonismul acestor receptori în hipotalamus scade aportul alimentar și greutatea corporală.
Inhibitorii receptorului NMDA, cum ar fi MK-801 și memantina, au ca rezultat o creștere în greutate redusă la șobolani și un consum redus de alimente gustoase la rozătoare și primate non-umane. Acești antagoniști suprimă, de asemenea, alimentația excesivă la oameni.
În această revizuire, cercetătorii au dezvoltat un nou compus, MK-801, care combină un antagonist cu molecule mici cu un agonist peptidic pentru tratamentul obezitate. P>
MK-801 furnizează un modificator de receptor ionotrop cu moleculă mică care vizează receptorul cuplat cu proteina G. Pentru a evita problemele asociate cu blocarea nespecifică a receptorilor NMDA, echipa a creat o combinație de medicamente pe bază de peptide, inclusiv inhibitorul receptorului NMDA MK-801 și un analog GLP-1.
Ei au folosit o legătură disulfurică reductibilă pentru a crea mecanisme sensibile la redox pentru a media eliberarea intracelulară a MK-801, permițând activitatea celulară aditivă a agoniştilor GLP-1 și a antagoniştilor NMDA.
Cercetătorii au dezvoltat MK-801 prin scindarea și purificarea peptidelor după producerea unui linker disulfură și evaluarea capacității compusului de a transmite protracție. Aceștia au funcționat linkerul disulfură după ce au reacționat cu un medicament care conține amină.
Au fost evaluate in vitro folosind cromatografie lichidă ultra-performanță în fază inversă (UPLC) și teste de transfer de energie de rezonanță bioluminiscentă (BRET).
S-au creat, de asemenea, conjugate care conţin diferiţi analogi peptidici, incluzând peptida YY (PYY), peptida insulinotropă de glucoză (GIP) şi un coagonist GIP/GLP-1. Aceste conjugate pot crește eficacitatea pierderii în greutate.
Cercetătorii au examinat caracteristicile glucometabolice ale MK-801 la modelul de șoarece db/db diabetic și la șobolani dublu masculi Sprague-Dawley (SD). Ei au studiat profilul advers al MK-801-GLP-1, în special efectele acestuia asupra hipertermiei și hiperlocomoției.
Ei au efectuat studii de fenotipizare metabolică și calorimetrie indirectă folosind șoareci DIO C57BL/6J. După determinarea dozei, au evaluat efectele metabolice in vivo, comparând MK-801-GLP-1 cu terapia și vehiculele MK-801.
Echipa a confirmat eficacitatea MK-801-GLP-1 în gestionarea echilibrului energetic prin normalizarea greutății corporale și a masei de grăsime în comparație cu grupurile de control potrivite în funcție de vârstă.
Au efectuat studii transcriptomice comparative pentru a determina efectele conjugatului asupra trunchiului cerebral și a sistemului de recompensă mezolimbic. Diferența semnificativă de pierdere în greutate între cele două tratamente poate complica interpretarea modificărilor în reglarea transcripțională.
Injecțiile subcutanate zilnice de MK-801 au dus la reduceri dependente de doză ale aportului alimentar și ale greutății corporale. Terapia cronică, pe de altă parte, crește hipertermia și hiperlocomoția, făcându-l inadecvat pentru gestionarea obezității.
În diferite modele de rozătoare de boli metabolice și obezitate, tratamentul cu combinația MK-801-GLP-1 a corectat semnificativ obezitatea, diabetul și dislipidemia.
Diferențe semnificative în răspunsurile proteomice și transcriptomice ale celulelor hipotalamice asociate cu plasticitatea sinaptică și transmisia glutamatergică indică faptul că conjugatul poate provoca modificări neurostructurale în neuronii care exprimă peptida asemănătoare glucagonului-1.
Beneficiile de scădere în greutate ale MK-801 se pot datora unei combinații de efecte asupra echilibrului energetic și a obiceiurilor alimentare perturbate. Efectele bidirecționale ale inhibării dietei NMDA pot reduce eficacitatea pierderii în greutate a expunerii sistemice la antagonismul NMDA.
Eficacitatea semnificativă a pierderii în greutate a conjugatului MK-801-GLP-1, precum și modificările hipotalamice puternice ale proteinelor și transcrierilor asociate cu neuroplasticitatea receptorului NMDA, indică faptul că modificările în biodistribuția compusului cauzate de peptida asemănătoare glucagonului Direcția reglată -1, poate ocoli în mod eficient livrarea MK-801 către aferentele vagale și poate viza celulele neuronale din nucleul tractus solitaria (NTS).
MK-801-GLP-1 a redus greutatea corporală în mod sinergic la șoareci, rezultând o reducere a greutății cu 23% v/v în comparație cu monoterapiile dozate.
La șoarecii DIO, o singură injecție de GLP-1 sau MK-801-GLP-1 a redus nivelurile de glucoză din sânge, dar tratamentul echimolar cu MK-801 nu a avut un efect semnificativ asupra glicemiei.
După nouă zile, grupul tratat cu combinația MK-801-GLP-1 a pierdut 15% din greutate, comparativ cu 3,5% în grupul original cu analog GLP-1.
Studiul a arătat că o strategie moleculară bimodală care combină antagonismul receptorului NMDA și antagonismul receptorului peptidei-1 asemănător glucagonului ar putea corecta cu succes obezitatea, hiperglicemia și dislipidemia la modelele de șoareci de boli metabolice.
Această metodă demonstrează viabilitatea utilizării țintirii reglate de peptide pentru a crea modularea specifică celulei a receptorilor ionotropi și potențialul terapeutic al agonismului unimolecular combinat al receptorilor peptidei-1 de tip glucagon și al antagonismului receptorului NMDA pentru gestionarea sigură și eficientă a obezității. Sunt necesare studii suplimentare pentru a examina efectele MK-801 asupra pierderii în greutate într-un cadru clinic.