Transformarea „scutului” unei tumori într-o armă împotriva ei înșiși

Potrivit lui Peter Insio Wang, celulele tumorale sunt „viclene”. Ei au moduri sinistre de a evita răspunsurile imune umane care luptă împotriva acestor invadatori canceriși. Celulele tumorale exprimă molecule de ligand de moarte programată 1 (PD-L1), care acționează ca un scut protector care suprimă celulele noastre imunitare, creând un obstacol în calea imunoterapii țintite pentru cancer. p >

Wang, Catedra Alfred E. Mann în Inginerie Biomedicală și Catedra Dwight K. Și Hildagard E. Baum în Inginerie Biomedicală, conduce un laborator dedicat cercetării de pionierat în imunoterapiile proiectate care valorifică sistemul imunitar uman pentru a construi un viitor arsenal în lupta împotriva cancerului.

Cercetătorii din laboratorul lui Wang au dezvoltat o nouă abordare care transformă mecanismele insidioase de apărare ale celulei tumorale împotriva ei însăși, transformând aceste molecule „de scut” în ținte pentru celulele T ale receptorului de antigen himeric (CAR) din laboratorul lui Wang, care sunt programate să atace cancerul. p>

Lucrarea, condusă de colegul postdoctoral al laboratorului lui Wang, Lingshan Zhu, împreună cu Wang, colegul postdoctoral Longwei Liu și co-autorii lor, a fost publicată în jurnalul ACS Nano.

Terapia cu celule T CAR este un tratament revoluționar al cancerului în care celulele T, un tip de celule albe din sânge, sunt îndepărtate de la pacient și echipate cu un receptor unic de antigen himeric (CAR). CAR se leagă de antigenele asociate cu celulele canceroase, direcționând celulele T să distrugă celulele canceroase.

Cel mai recent lucru al laboratorului lui Wang este un monocorp proiectat pentru celulele CAR T, pe care echipa îl numește PDbody, care se leagă de proteina PD-L1 de pe o celulă canceroasă, permițând CAR să recunoască celula tumorală și să-i blocheze apărarea. p>

„Imaginați-vă că CAR este o mașină adevărată. Ai un motor și benzină. Dar ai și o frână. În esență, motorul și benzina împing CAR T să avanseze și să distrugă tumora. Dar PD-L1 acționează ca o frână, care îl oprește”, a spus Wang.

În această lucrare, Zhu, Liu, Wang și echipa au conceput celulele T pentru a bloca acest mecanism inhibitor de „frânare” și pentru a transforma molecula PD-L1 într-o țintă pentru ucidere.

„Această moleculă himerică PDbody-CAR poate determina CAR T-ul nostru să atace, să recunoască și să distrugă tumora. În același timp, va bloca și va împiedica celula tumorală să oprească atacul CAR T. Astfel, CAR T-ul nostru va fii mai puternic”, a spus Wang.

Terapia cu celule T CAR este cea mai eficientă pentru cancerele „lichid”, cum ar fi leucemia. Scopul cercetătorilor a fost să dezvolte celule CAR T avansate care pot face distincția între celulele canceroase și celulele sănătoase.

Laboratorul lui Wang explorează modalități de a direcționa tehnologia către tumori, astfel încât celulele CAR T să fie activate la locul tumorii fără a afecta țesutul sănătos.

În această lucrare, echipa sa concentrat asupra unei forme extrem de invazive de cancer de sân care exprimă proteina PD-L1. Cu toate acestea, PD-L1 este exprimat și de alte tipuri de celule. Prin urmare, cercetătorii au analizat micromediul tumoral unic - celulele și matricele care înconjoară imediat tumora - pentru a se asigura că PDbody proiectat se va lega mai specific de celulele canceroase.

„Știm că pH-ul în micromediul tumorii este relativ scăzut – este puțin acid”, a spus Zhu. „Așa că am dorit ca PDbody nostru să aibă o capacitate de legare mai bună într-un micromediu acid, ceea ce va ajuta PDbody nostru să distingă celulele tumorale de alte celule din jur.”

Pentru a îmbunătăți precizia tratamentului, echipa a folosit un sistem brevetat de poartă genetică numit SynNotch, care asigură că celulele CAR T cu un PDbody atacă doar celulele canceroase care exprimă o proteină diferită cunoscută sub numele de CD19, reducând riscul de deteriorare a celulelor sănătoase.

„Mai simplu, celulele T vor fi activate doar la locul tumorii datorită acestui sistem de trecere SynNotch”, a spus Zhu. „Nu numai că pH-ul este mai acid, dar suprafața celulei tumorale va determina dacă celula T este activată, oferindu-ne două niveluri de control.”

Zhu a remarcat că echipa a folosit un model de șoarece, iar rezultatele au arătat că sistemul de pornire SynNotch direcționează celulele CAR T cu un PDbody să se activeze numai la locul tumorii, ucigând celulele tumorale și rămânând în siguranță pentru alte părți ale animalului.

Proces inspirat de evoluție pentru a crea PDbody

Echipa a folosit metode de calcul și s-a inspirat din procesul de evoluție pentru a-și crea PDbodies personalizate. Evoluția direcționată este un proces utilizat în ingineria biomedicală pentru a imita procesul de selecție naturală într-un cadru de laborator.

Cercetătorii au creat o platformă de evoluție direcționată cu o bibliotecă uriașă de iterații ale proteinei proiectate pentru a descoperi care versiune ar putea fi cea mai eficientă.

„Trebuia să creăm ceva care să recunoască PD-L1 pe suprafața tumorii”, a spus Wang.

„Folosind evoluția direcționată, am selectat un număr mare de mutații monocorp diferite pentru a selecta care dintre ele s-ar lega de PD-L1. Versiunea selectată are aceste caracteristici care nu numai că pot recunoaște tumora PD-L1, dar și blochează mecanismul inhibitor., pe care îl are și apoi direcționează celula CAR T către suprafața tumorii pentru a ataca și a distruge celulele tumorale.”

„Imaginați-vă dacă ați vrea să găsiți un pește foarte specific în ocean – ar fi foarte dificil”, a spus Liu. „Dar acum, cu platforma de evoluție direcționată pe care am dezvoltat-o, avem o modalitate de a viza aceste proteine specifice cu funcția dorită.”

Echipa de cercetare explorează acum cum să optimizeze proteinele pentru a crea celule CAR T și mai precise și mai eficiente înainte de a trece în aplicații clinice. Aceasta include, de asemenea, integrarea proteinelor cu aplicațiile de ultrasunete concentrate inovatoare ale laboratorului Wang pentru a controla de la distanță celulele CAR T, astfel încât acestea să se activeze numai la locurile tumorale.

„Acum avem toate aceste instrumente genetice pentru a manipula, controla și programa aceste celule imunitare pentru a avea cât mai multă putere și funcționare”, a spus Wang. „Sperăm să creăm noi modalități de a le direcționa funcția pentru tratamente deosebit de dificile pentru tumori solide.”