Studiul arată cum HPV reprogramează celulele imune pentru a ajuta la creșterea cancerului

O echipă de la Centrul de Cancer Norris de la Școala de Medicină Keck (USC) a demonstrat cum virusul papiloma uman tip 16 (HPV16) ajută tumorile să se sustragă supravegherii imune. Două oncoproteine ale virusului, E6 și E7, determină celulele din micromediu să secrete interleukina-23 (IL-23). Acest semnal inhibă celulele T să distrugă celulele infectate și canceroase. Într-un model de șoarece, blocarea IL-23 a sporit semnificativ efectul unui vaccin terapeutic HPV, prelungind supraviețuirea în comparație cu oricare dintre strategii luate separat.

Contextul studiului

Virusul papiloma uman (HPV), în special tulpina HPV16, este principalul factor care cauzează cancerul de col uterin și o proporție semnificativă de tumori orofaringiene. Vaccinul preventiv Gardasil-9 protejează în mod fiabil, dar numai înainte de infectare, așa că se dezvoltă activ vaccinuri terapeutice pentru persoanele deja infectate și bolnave, al căror scop este de a antrena celulele T să recunoască antigenele virale (E6/E7) și să distrugă tumora. Eficacitatea lor clinică este încă limitată și variabilă, ceea ce ne obligă să căutăm cauzele „inhibiției imune” direct în micromediul tumoral și modalități de a o ocoli.

Tumorile HPV-pozitive au mecanisme de evaziune imună bine descrise: oncoproteinele E6/E7 reprogramarea căilor de semnalizare ale celulelor gazdă, modificarea echilibrelor citokinelor și promovarea unui micromediu „rece” - cu o activitate scăzută a celulelor T citotoxice și o predominanță a populațiilor supresoare. Anterior, s-a demonstrat că E6/E7 amplifică semnalele proinflamatorii, dar imunosupresoare (cum ar fi IL-6) și atenuează părți ale răspunsului înnăscut; noua lucrare USC se concentrează pe rolul IL-23 ca o legătură cheie prin care E6/E7 „reprogramează” celulele înconjurătoare și slăbesc presiunea celulelor T asupra tumorii. Acest circuit „E6/E7 → ↑IL-23 → inhibarea celulelor T” ar putea explica de ce vaccinurile terapeutice nu funcționează la întregul lor potențial.

Un detaliu important din punct de vedere practic: axa IL-23 este deja disponibilă ca medicament. Anticorpii monoclonali împotriva subunității p19 a IL-23 (guzelkumab, tildrakizumab, rizankizumab) și împotriva p40 (ustekinumab, IL-12/23) sunt utilizați de mult timp în psoriazis și alte boli imuno-inflamatorii, au scheme de dozare clare și un profil de siguranță. Acest lucru creează o „scurtătură” pentru testarea strategiilor combinate în oncologie: un vaccin terapeutic împotriva blocării HPV + IL-23 pentru a elimina frâna imunitară locală din tumoră.

Dintr-o perspectivă clinică, următorul pas este evident: confirmarea la om a faptului că inhibarea IL-23 „dezleagă cu adevărat mâinile” celulelor T induse de vaccin și îmbunătățește controlul tumorilor asociate HPV (cervix, orofaringe). Autorii USC indică în mod explicit un astfel de plan și subliniază că au fost obținute rezultate preliminare în sisteme celulare și șoareci; prin urmare, sunt necesare studii clinice în fază incipientă cu biomarkeri de includere (niveluri de IL-23, semnături E6/E7) și criterii de evaluare bine gândite (infiltrarea celulelor T, răspuns clinic, supraviețuire). Într-o perspectivă mai largă, axa IL-23 poate fi, de asemenea, relevantă pentru un subset de tumori non-HPV în care această citokină este crescută, dar acest lucru va necesita o validare separată.

De ce este important acest lucru?

HPV16 este principala tulpină cancerigenă a virusului: este responsabilă pentru mai mult de jumătate din cazurile de cancer de col uterin și aproximativ 90% din tumorile gâtului asociate cu HPV. Vaccinarea preventivă Gardasil-9 oferă o protecție excelentă - dar numai înainte de infectare. Prin urmare, la nivel mondial se testează activ vaccinuri terapeutice (pentru cei deja infectați și bolnavi), al căror scop este de a antrena celulele T să recunoască proteinele E6/E7 și să atace tumora. Eficacitatea lor este încă inegală - un nou studiu explică unul dintre motive și sugerează o combinație: vaccin + blocant IL-23.

Cum funcționează (mecanismul în trei etape)

1. Proteinele virale E6/E7 → eliberarea de IL-23. Tumora și celulele din jur sunt „reconectate” la un mod proinflamator, dar imunosupresor.
2. IL-23 → inhibarea celulelor T. Celulele T proliferează și se citotoxicează mai grav - tumora crește.
3. Blocarea IL-23 → „joc liber” al vaccinului. Anticorpii împotriva IL-23 restabilesc funcționalitatea celulelor T; la șoareci, combinația cu vaccinul este mai puternică decât oricare dintre metodele administrate individual.

Ce s-a arătat exact

Cercetătorii au implantat tumori HPV16 la șoareci și au administrat un vaccin terapeutic, inducând celule T specializate împotriva antigenelor virale. Într-o eprubetă, adăugarea de IL-23 a redus capacitatea acestor celule T de a se diviza și de a-și distruge ținta. În modelele vii, neutralizarea IL-23 a crescut numărul de celule T ucigașe din tumoră; combinația cu vaccinul a provocat un răspuns imun mai puternic și o supraviețuire mai lungă decât oricare dintre abordări administrate individual. În paralel, oamenii de știință au urmărit modul exact în care E6/E7 stimulează IL-23 prin analizarea ARN-ului și a cromatinei.

Traducerea în limbaj clinic

Vestea bună: inhibitorii IL-23 sunt deja aprobați de FDA (pentru psoriazis etc.), ceea ce accelerează calea către studiile clinice în oncologie - în combinație cu vaccinurile terapeutice HPV. Logica este simplă: vaccinul creează celule T „ascuțite”, iar anti-IL-23 împiedică tumora să le oprească. Autorii dezvoltă deja propriul candidat la vaccin și intenționează să testeze combinația.

Context și limite

Este vorba despre fazele preclinice: sisteme celulare și șoareci. Înainte de oameni, au fost luate măsuri privind siguranța și designul studiilor clinice (doze, selecția pacienților, biomarkeri de includere). Cu toate acestea, știrile independente subliniază: mecanismul IL-23 ca „frână” asupra celulelor T în tumorile HPV pare convingător, iar strategia de combinare este rezonabilă.

Pentru cine este acest lucru relevant în mod special?

• Pacienți cu cancere cervicale și orofaringiene asociate cu HPV, unde este exprimată calea semnătură E6/E7 → IL-23.
• Cei care participă sau intenționează să participe la studii clinice privind vaccinurile terapeutice împotriva HPV (combinațiile cu anti-IL-23 ar putea fi următorul val).
• Potențial - unele tumori non-HPV (de exemplu, unele tumori ale vezicii urinare sau testiculare) în care IL-23 este crescut, dar acest lucru rămâne de testat.

Ce va fi important în cercetările viitoare

• Designul studiului clinic: selectarea criteriilor de evaluare (infiltrarea celulelor T, eliminarea virală, răspunsul tumoral), scheme de tratament vaccin → anti-IL-23 sau invers.
• Biomarkeri de selecție: niveluri de IL-23, expresie E6/E7, semnături transcripționale tumorale calde/reci.
• Combinații mai ample decât vaccinurile: anti-PD-1/PD-L1, adjuvanți locali, radioterapie - cum să combini corect sinergiile.
• Riscuri de imunosupresie: controlul infecțiilor și exacerbărilor asociate cu inhibitorii IL-23 cu utilizare pe termen lung.

Pe scurt: ce să iei cu tine

• HPV16 „reeducă” micromediul tumoral prin intermediul IL-23, dezactivând celulele T antitumorale.
• Blocarea IL-23 la șoareci sporește acțiunea unui vaccin terapeutic împotriva HPV și prelungește supraviețuirea.
• Se conturează o cale rapidă către tratament clinic: inhibitorii IL-23 sunt deja pe piață (în alte indicații).
• Următorul pas îl reprezintă studiile clinice combinate pe oameni.

Sursa: Facultatea de Medicină Keck, comunicat de presă USC (19 august 2025).