„O rețetă pentru creșterea diferitelor tipuri de cancer”: cum au descoperit oamenii de știință „noduri” comune - de la MYC la asamblarea ribozomilor

Un studiu publicat în Science Advances a arătat, utilizând un set imens de date, că o varietate de căi oncogene, de la WNT/β-catenină și GLI la RAS/RTK/PI3K, converg către aceleași „noduri” de control al creșterii celulare. Autorii au asamblat un puzzle multiomic (ChIP-seq, transcriptomică unicelulară, fosfoproteomică, proteomică chimică, metabolomică, teste funcționale) și au atins două blocuri țintă principale: programul transcripțional MYC și biogeneza/translația ribozomilor. Mai mult, au identificat proteine specifice, „furcile de distribuție a semnalului” - NOLC1 și TCOF1 - a căror activitate și fosforilare sunt esențiale pentru proliferarea celulelor tumorale.

Contextul studiului

Tumorile sunt incredibil de eterogene în ceea ce privește degradarea lor „superioară” - unele sunt accelerate de RAS/RTK/PI3K, altele sunt menținute de WNT/β-catenină, receptori hormonali sau factori de transcripție ai liniei celulare. Dar toate au un fenotip comun: celulele încep să crească și să se dividă fără frâne. Prin urmare, oncologii au maturizat de mult timp ideea căutării unor noduri „inferioare” convergente unde converg diferite căi oncogene - astfel de ținte au potențial o aplicabilitate mai largă și sunt mai rezistente la rezistență decât o lovitură punctuală doar asupra șoferului „superior”. Tot mai multe date indică faptul că astfel de noduri devin adesea controlul biogenezei ribozomilor și al translației, adică „fabrica de proteine” însăși care alimentează creșterea și cascadele de semnalizare asociate acesteia.

În această imagine, MYC, unul dintre principalii regulatori ai transcripției genelor ribozomale și component al aparatului translațional, ocupă un loc special. MYC accelerează transcripția ARNr, asamblarea ribozomilor și comută metabolismul celular în „modul de creștere”, în timp ce cascadele de kinaze oncogene (mTORC1 etc.) ajustează fin aceleași procese post-translațional. Acest duet - „MYC + kinaze” - oferă un impuls bine coordonat al fabricii de ribozomi și al sintezei proteinelor, care se observă într-o mare varietate de tumori și este considerată din ce în ce mai mult o vulnerabilitate terapeutică.

„Șuruburile” cheie ale acestei fabrici sunt proteinele nucleolare NOLC1 și TCOF1 (melasă). Acestea servesc ca situsuri de asamblare și adaptoare pentru polimeraza I și complexe modificatoare, coordonând sinteza ARNr și maturarea particulelor ribozomale. Nivelurile și fosforilarea lor se modifică sub influența stimulilor oncogeni; mutațiile TCOF1 sunt cunoscute din ribozomopatie (sindromul Treacher Collins), iar expresia TCOF1 și NOLC1 este crescută în multe tumori - de la cancerul de sân triplu negativ la tumorile capului și gâtului. Acesta este motivul pentru care aceste proteine sunt din ce în ce mai mult considerate atât ca markeri de proliferare, cât și ca puncte de intervenție.

Un nou studiu publicat în Science Advances abordează direct această ipoteză a „nodurilor comune”: autorii au asamblat un puzzle multiomic - de la ChIP-seq și transcriptomică unicelulară la fosfo- și chemoproteomică - și au arătat că o varietate de programe oncogene converg către MYC și circuitul ribozomal, evenimentele timpurii trecând prin comutatoare post-translaționale și regulatorii nucleolari NOLC1/TCOF1. Această schimbare de focus - de la driverele „în amonte” către nodurile finale de creștere - stabilește o agendă practică: testarea combinațiilor care afectează atât driverul, cât și axa ribozomală (Pol I/inițierea translației/factori nucleolari) pentru a acoperi, pe scară mai largă, bypass-urile tumorale.

De ce este important acest lucru?

Există sute de „gene canceroase” în cataloagele genomice, iar fiecare tip de tumoare iubește „propriile” mutații. Dar fenotipul este surprinzător de similar pentru toate: creștere nelimitată și longevitate a celulelor. Lucrarea oferă un răspuns plauzibil la acest paradox: diferiți drivere apasă aceleași pedale ale biosintezei, crescând puterea fabricii de ribozomi și lansarea translației și, de asemenea, activând în mod cooperativ MYC. Aceasta înseamnă că, în loc să urmărești zeci de drivere „superioare”, poți viza noduri comune din aval care sunt potențial relevante pentru mai multe tumori simultan.

Cum a fost testat acest lucru?

Echipa a comparat țintele directe ale factorilor de transcripție oncogenici (ER, AR/ERG, TCF4/β-catenină, GLI/PAX3, FLI1 etc.) cu datele de expresie și asocierile GWAS. În paralel, aceștia:

• celule tratate cu inhibitori citostatici ai kinazei și au utilizat scRNA-seq pentru a filtra modificările care apar înainte de oprirea ciclului celular;
• a efectuat fosfoproteomică la momente timpurii (≤2 h) pentru a surprinde evenimente post-translaționale rapide;
• PISA (testul de solubilitate a proteinelor) a fost utilizat pentru a documenta rearanjarea complexelor;
• a confirmat funcționalitatea situsurilor cheie și a promotorilor prin editare genomică competitivă (CGE). Rezultatul a fost același peste tot: elementul comun este programul MYC + ribozomi/traducere, iar fosforilarea unui număr de regulatori este înaintea undelor transcripționale.

Principalele descoperiri într-o singură listă

• MYC este un „nod” transcripțional comun. Diferite factori de transcripție oncogenici converg pentru a activa MYC și CDK4/6; acest lucru este evident atât din semnalele ChIP-seq, cât și din cele GWAS (MYC, CDKN2A/B).
• Semnalele timpurii trec prin ribozomi. Deja după 2 ore, fosforilarea biogenezei ribozomilor și a proteinelor de splicing se modifică; efectele transcripționale în celulele „sensibile” apar mai târziu.
• NOLC1 și TCOF1 sunt markeri și regulatori ai proliferării. Nivelurile și fosforilarea lor „marchează” zonele proliferative în tumorile reale (carcinomul cu celule scuamoase al limbii), iar mutațiile situsurilor de reglare din aceste proteine și din situsurile lor de legare MYC afectează capacitatea celulară.
• Cooperarea oncogenelor are o explicație biochimică: activarea optimă a creșterii necesită atât o expresie crescută (prin MYC), cât și o reglare post-translațională precisă (prin cascade de kinaze) - pe aceleași noduri ribozomale.

Ce este nou despre „nodurile” NOLC1/TCOF1

În mod tradițional, aceste proteine nucleolare sunt cunoscute pentru participarea lor la sinteza ARNr și asamblarea ribozomilor. Aici, se arată că nu sunt doar markeri ai activității fabricii, ci puncte de convergență a semnalului:

• transcripția lor se numără printre țintele MYC de primă linie;
• fosforilarea lor se modifică rapid și coordonat atunci când kinazele oncogene sunt blocate;
• mutațiile din situsurile de fosforilare rup avantajul proliferativ în testele CGE;
• În țesutul tumoral, acestea sunt cele care „delimitează” compartimentul proliferativ. Toate acestea fac din NOLC1/TCOF1 candidați pentru biomarkeri universali ai activității de creștere și potențiale ținte terapeutice.

Ribozomi, metabolism și creștere: un scenariu comun

Pe lângă ramura ribozomală, autorii au descoperit fosfosemnale timpurii în enzimele metabolice (de exemplu, în hexokinaza HK2, unde importanța Y461 pentru creștere a fost confirmată prin editare punctuală). Ideea este că creșterea este o accelerare sincronă atât a „hardware-ului” ribozomilor, cât și a alimentării cu combustibil a metabolismului, iar coordonarea are loc prin legătura „MYC + kinază”.

De ce au nevoie clinica și industria farmaceutică de asta?

Dacă diferite oncogene sunt atrase de aceleași procese din aval, acest lucru deschide trei direcții practice:

• Strategii combinate: vizează driverul „în amonte” (EGFR/MEK/PI3K) și joncțiunea ribozom/translație unde căile converg (de exemplu, prin reglarea inițierii translației, biogenezei Pol I/ribozom, joncțiunilor NOLC1/TCOF1).
• Biomarkeri de proliferare: NOLC1/TCOF1 ca indicatori ai unei „fabrici” tumorale active în panourile histo- și proteomice.
• Explicația rezistenței: chiar și atunci când un driver este inhibat, celulele pot „comuta” către o ramură paralelă a kinazei, dar punctul de plecare rămâne același - ribozomi/traducere → țintă pentru o lovitură „suplimentară”.

Unde sunt limitele și ce urmează?

Acesta este un studiu preclinic puternic, dar cu validare a țesuturilor umane într-un tip reprezentativ de cancer. Următorii pași sunt evidenți: (1) validarea nodurilor în alte tumori primare și modele PDX, (2) testarea intervențiilor medicamentoase (Pol I, noduri eIF, regulatori ARNr) care funcționează sinergic cu terapia țintită, (3) extinderea NOLC1/TCOF1 în paneluri clinice și observarea asocierii cu răspunsul la tratament și supraviețuirea.

Pe scurt - trei teze de reținut

• Diferite oncogene - ținte comune „în aval”: programul MYC, asamblarea ribozomilor și translația.
• NOLC1/TCOF1 sunt noduri cheie de proliferare: atât transcripțional, cât și prin fosforilare, și în țesutul tumoral.
• Cooperarea oncogenică este explicabilă: expresie (MYC) + fosforilare (kinaze) pe același circuit ribozomal.

Sursa: Kauko O. și colab. Diverse oncogene utilizează mecanisme comune pentru a stimula creșterea principalelor forme de cancer uman. Science Advances, 20 august 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798