O nouă terapie bazată pe ARNm promite regenerarea inimii după un atac de cord

Atacurile de cord rămân una dintre principalele cauze de deces și dizabilitate la nivel mondial. Pierderea continuă a celulelor musculare cardiace - cardiomiocite - și capacitatea limitată a inimii de a se regenera duc adesea la insuficiență cardiacă cronică. Strategiile actuale de tratament gestionează simptomele, dar nu inversează leziunile subiacente.

Acum, cercetătorii de la Școala de Medicină Lewis Katz a Universității Temple au identificat o nouă strategie care ar putea ajuta la repararea țesutului cardiac deteriorat prin reactivarea unui important marker genetic de dezvoltare.

Într-un studiu publicat în revista Theranostics, o echipă multidisciplinară condusă de Dr. Raj Kishore, profesor Laura H. Carnell, catedra Vera J. Goodfriend în științe cardiovasculare și membru al Centrului pentru Descoperiri în Îmbătrânire și Boli Cardiovasculare al Universității Temple, descrie modul în care gena PSAT1, administrată folosind ARN mesager modificat sintetic (modRNA), poate stimula repararea mușchiului cardiac și poate îmbunătăți funcția cardiacă după un atac de cord.

Acest studiu reprezintă un pas important înainte în dezvoltarea tratamentelor regenerative pentru bolile coronariene.

„PSAT1 este o genă cu o exprimare intensă la începutul dezvoltării, dar care devine practic inactivă în inima adultă”, a spus dr. Kishore. „Am vrut să investigăm dacă reactivarea acestei gene în țesutul cardiac adult ar putea promova regenerarea după leziuni.”

Pentru a testa această ipoteză, cercetătorii au sintetizat PSAT1-modARN și l-au injectat direct în inimile șoarecilor adulți imediat după un atac de cord. Scopul a fost de a trezi căile de semnalizare regenerativă - în special cele legate de supraviețuirea celulară, proliferare și angiogeneză - care sunt active în timpul dezvoltării, dar latente la adulți.

Rezultatele au fost impresionante. Șoarecii care au primit PSAT1-modRNA au prezentat creșteri semnificative ale proliferării cardiomiocitelor, reducerea cicatricilor tisulare, îmbunătățirea formării vaselor de sânge și îmbunătățirea semnificativă a funcției cardiace și a supraviețuirii în comparație cu grupul de control.

Din punct de vedere mecanic, s-a demonstrat că PSAT1 activează calea de sinteză a serinei (SSP), o rețea metabolică cheie implicată în sinteza nucleotidelor și rezistența la stres celular. Activarea SSP a dus la scăderea stresului oxidativ și a deteriorării ADN-ului, factori cheie în moartea cardiomiocitelor după infarct.

Investigații ulterioare au arătat că PSAT1 este reglat transcripțional de YAP1, un factor cunoscut al semnalizării regenerative. PSAT1, la rândul său, promovează translocarea nucleară a β-cateninei, o proteină esențială pentru reintrarea în ciclul celular al cardiomiocitelor. Este important de menționat că studiul a demonstrat, de asemenea, că inhibarea SSP a anulat efectele benefice ale PSAT1, evidențiind rolul central al acestei căi în repararea cardiacă.

„Rezultatele noastre indică faptul că PSAT1 este un regulator principal al reparării cardiace după leziuni”, a explicat dr. Kishore. „Activarea PSAT1 de către ARNmc permite programe regenerative în inimă care nu sunt disponibile în mod normal în țesuturile adulte.”

Implicațiile studiului sunt ample. Tehnologia ARNmc, care a transformat recent dezvoltarea vaccinurilor, oferă o platformă flexibilă și eficientă pentru livrarea de gene precum PSAT1 cu specificitate ridicată și efecte secundare limitate. În plus, spre deosebire de terapiile genice virale, ARNmc nu se integrează în genom, reducând riscul complicațiilor pe termen lung.

„Acest studiu deschide o nouă perspectivă terapeutică pentru boala coronariană”, a spus dr. Kishore. „Deschide calea pentru cercetări suplimentare privind strategiile ARNm de regenerare a organelor deteriorate.”

În continuare, cercetătorii intenționează să evalueze siguranța, durabilitatea și optimizarea administrării terapiei bazate pe PSAT1 la modele animale mari. De asemenea, aceștia își propun să îmbunătățească controlul asupra momentului și localizării expresiei genelor, care sunt esențiale pentru aplicarea clinică.

„Deși această lucrare se află în stadiul preclinic, ea reprezintă un pas transformator către o terapie care nu numai că tratează insuficiența cardiacă, ci ajută și la prevenirea acesteia prin repararea inimii din interior spre exterior”, a adăugat dr. Kishore.