O abordare promițătoare pentru dezvoltarea pilulelor contraceptive pentru bărbați

În ultimii 60 de ani, populația lumii a crescut de peste 2,6 ori. Această creștere continuă - proiecțiile arată că până în 2037, populația va ajunge la 9 miliarde, față de 8 miliarde în 2022. Aceste cifre evidențiază necesitatea planificării familiale; cu toate acestea, progresele în materie de contracepție au fost puține în ultimele decenii. Acest lucru este valabil mai ales pentru bărbați, pentru care pilulele contraceptive orale nu au fost încă dezvoltate.

Într-un studiu publicat în revista Science, cercetătorii de la Baylor College of Medicine și colegii săi au demonstrat pe modele animale că o nouă metodă, non-hormonală, specifică spermatozoizilor, oferă o opțiune promițătoare pentru contracepția masculină reversibilă.

„În ciuda faptului că cercetătorii lucrează de mult timp la contraceptivele masculine, încă nu avem o pilulă contraceptivă pentru bărbați”, a declarat autorul principal al studiului, Dr. Martin Matsuk, directorul Centrului pentru Descoperirea Medicamentelor și președinte al departamentului de patologie și imunologie de la Baylor College of Medicine.

„În acest studiu, ne-am concentrat pe o nouă abordare - găsirea unei molecule mici care ar inhiba serin/treonin kinaza 33 (STK33), o proteină esențială pentru fertilitate atât la bărbați, cât și la șoareci.”

Studiile anterioare au arătat că STK33 joacă un rol cheie în formarea spermatozoizilor funcționali. Șoarecii la care gena Stk33 a fost dezactivată au fost infertili din cauza spermatozoizilor anormali și a motilității slabe a acestora. La bărbați, mutația genei STK33 duce, de asemenea, la infertilitate din aceleași motive. Este important de menționat că acești șoareci și bărbați nu au alte defecte, iar dimensiunea testiculelor rămâne normală.

„STK33 pare a fi o țintă promițătoare pentru contracepția masculină, cu preocupări minime legate de siguranță”, a declarat Matsuk, care lucrează la Baylor College of Medicine de 30 de ani și deține mai multe funcții prestigioase.

Descoperirea unui inhibitor puternic al STK33 „Am folosit tehnologia DEC-Tec (ADN-Encoded Chemistry) pentru a analiza colecția noastră de câteva miliarde de compuși și a descoperi inhibitori puternici ai STK33”, a declarat prima autoare a studiului, Dr. Angela Ku, cercetătoare postdoctorală în laboratorul Matsuka. „Noi și alte grupuri am folosit această abordare pentru a descoperi inhibitori puternici și selectivi ai kinazei.”

Cercetătorii au descoperit inhibitori puternici ai STK33 și au creat versiuni modificate ale acestora pentru a-i face mai stabili, mai puternici și mai selectivi. „Printre aceste versiuni modificate, CDD-2807 a fost cea mai eficientă”, a adăugat Ku.

„Am testat apoi eficacitatea CDD-2807 în modelul nostru de șoarece”, a declarat co-autorul studiului, Dr. Courtney M. Sutton, cercetător postdoctoral în laboratorul Matsuk. „Am evaluat doze multiple și scheme de tratament, apoi am determinat motilitatea și numărul spermatozoizilor șoarecilor, precum și capacitatea lor de a fertiliza femelele.”

Medicamentul CDD-2807 a traversat eficient bariera hemato-testiculară și a redus motilitatea spermatozoizilor, numărul de spermatozoizi și fertilitatea la șoareci în doze mici. „Am fost încântați să vedem că șoarecii nu au prezentat semne de toxicitate în urma tratamentului cu CDD-2807, medicamentul nu s-a acumulat în creier și tratamentul nu a modificat dimensiunea testiculelor, așa cum s-a întâmplat la șoarecii cu gena knockout Stk33 și la bărbații mutanți STK33”, a remarcat Sutton.

„Punctul important a fost că efectul contraceptiv a fost reversibil. După oprirea tratamentului cu CDD-2807, motilitatea și numărul spermatozoizilor au fost restabilite la șoareci, iar aceștia au devenit din nou fertili.”

„În lucrarea noastră, prezentăm și prima structură cristalină a STK33”, a declarat co-autorul studiului, Dr. Choel Kim, profesor asociat de biochimie și farmacologie moleculară și membru al Centrului de Oncologie Comprehensivă Dan L. Duncan de la Baylor College of Medicine.

„Structura noastră cristalină a arătat cum unul dintre inhibitorii noștri puternici interacționează cu kinaza STK33 în trei dimensiuni. Acest lucru ne-a permis să modelăm și să proiectăm medicamentul nostru final, CDD-2807, cu proprietăți medicamentoase mai bune.”

„Acest studiu a fost o adevărată descoperire pentru echipa noastră de la Centrul Baylor pentru Descoperirea Medicamentelor și pentru colaboratorii noștri”, a declarat Dr. Minxing Teng, coautor al studiului și profesor asistent de patologie și imunologie, biochimie și farmacologie moleculară la Colegiul de Medicină Baylor. Teng este, de asemenea, om de știință la Institutul de Cercetare a Cancerului din Texas și membru al Centrului Comprehensiv pentru Cancer Dan L. Duncan de la Baylor.

„Pornind de la o țintă contraceptivă validată genetic, am reușit să demonstrăm că STK33 este, de asemenea, o țintă contraceptivă validată chimic.”

„În anii următori, obiectivul nostru este de a evalua în continuare acest inhibitor STK33 și compuși precum CDD-2807 la primate pentru a determina eficacitatea acestora ca și contraceptive masculine reversibile”, a concluzionat Matsuk.