Noul sistem de nanoparticule utilizează ultrasunete pentru administrarea precisă a medicamentelor

Administrarea controlată la cerere a sunat mult timp ca un vis: injectarea unui medicament în sânge și activarea acestuia exact unde și când este nevoie de efect. Echipa Stanford și partenerii săi a demonstrat o platformă funcțională care face acest lucru într-un limbaj farmaceutic simplu și traductibil: lipozomi activați acustic (AAL), cu zaharoză adăugată în miez. Acest excipient sigur, utilizat pe scară largă în medicamente, modifică proprietățile acustice ale „umpluturii” cu apă a lipozomilor, iar ultrasunetele pulsate de intensitate scăzută fac membrana să „respire” pentru scurt timp, eliberând o doză de medicament fără a încălzi țesutul. La șobolani, ketamina a fost „activată” în zone specifice ale creierului și un anestezic local în apropierea nervului sciatic, obținând efectul la locul potrivit, fără efecte secundare inutile.

Contextul studiului

Farmacologia țintită s-a blocat mult timp în două probleme principale: unde să administreze medicamentul și când să îl activeze. În creier, acest lucru este împiedicat de bariera hematoencefalică, iar la nivelul nervilor periferici - riscul efectelor secundare sistemice ale anestezicelor locale și „răspândirea” blocadei în țesuturi. Avem nevoie de un instrument care să permită administrarea medicamentului pe cale intravenoasă obișnuită și apoi să-i activeze acțiunea punctual - în câțiva milimetri din cortexul dorit sau în jurul unui anumit trunchi nervos - și numai pe durata procedurii.

„Telecomenzi” fizice pentru medicamente au fost deja încercate: lumina (fotoactivarea) este limitată de adâncimea de penetrare și împrăștiere; purtătorii magnetici și cei sensibili la căldură necesită echipamente specifice și adesea încălzirea țesuturilor, ceea ce complică clinica; microbulele cu ultrasunete focalizate sunt capabile să deschidă BHE, dar acest lucru este însoțit de cavitație și microleziuni, care sunt dificil de dozat și standardizat în siguranță. La cealaltă extremă se află lipozomii clasici: sunt compatibili cu tehnologiile farmaceutice și sunt bine tolerați, dar prea stabili pentru a furniza un „impuls de doză la comandă” fără o stimulare termică sau chimică bruscă.

De aici și interesul pentru activarea acustică fără încălzire și cavitație. Ultrasunetele pulsate de intensitate redusă pătrund în profunzime, sunt utilizate de mult timp în medicină (neuromodulare, fizioterapie), sunt bine focalizate și scalabile. Dacă purtătorul de semnal este realizat astfel încât impulsurile acustice scurte să crească temporar permeabilitatea membranei și să elibereze o parte din sarcină, este posibil să se obțină un mod de „eliberare controlată a medicamentului” - eliberare controlată - fără stres termic și ruperea pereților vasculari. Subtilitatea cheie aici este compoziția „nucleului” particulei: proprietățile acustice și răspunsul la ultrasunete depind de aceasta.

Și, în final, „filtrul translațional”: chiar și fizica strălucită este de puțin folos dacă platforma se bazează pe materiale exotice. Pentru o clinică, este esențial ca purtătorul să fie asamblat din componente GRAS, să reziste la logistica la rece, să fie compatibil cu producția de masă și standardele de calitate, iar modurile cu ultrasunete să se încadreze în gamele obișnuite de dispozitive medicale. Prin urmare, accentul se îndreaptă acum către versiunile „inteligente” ale purtătorilor de lipide deja dovedite, unde o mică modificare a mediului intern (de exemplu, datorită excipienților siguri) transformă liposomul într-un buton „ON” pentru ultrasunete - cu aplicații potențiale de la anestezie precisă la neuropsihofarmacologie țintită.

Cum funcționează

• O soluție tampon care conține 5% zaharoză este turnată în lipozom: aceasta crește impedanța acustică și creează un gradient osmotic, care accelerează eliberarea moleculelor atunci când sunt expuse la ultrasunete.
• Ultrasunetele focalizate (aproximativ 250 kHz, ciclu de funcționare 25%, PRF 5 Hz; presiune negativă maximă în țesuturi ~0,9-1,7 MPa) sunt aplicate pe zona țintă, iar lipozomul „se deschide” – eliberând medicamentul.
• Un detaliu important: nu este necesară încălzirea (la 37°C efectul este chiar mai mare, dar funcționează și la temperatura camerei), iar abordarea „cu zahăr” în sine folosește excipienți GRAS și procese standard de producție a lipozomilor.

Ce s-a arătat exact

• In vitro: platforma funcționează cu patru medicamente simultan:
  • Ketamină (anestezic/antidepresiv);
  • Ropivacaină, bupivacaină, lidocaină (anestezice locale).
    Adăugarea a 5-10% zaharoză în interior a produs o eliberare de ~40-60% pe minut de sonicare standard; 10% este mai puternică, dar are o stabilitate mai slabă, așadar optimul este 5%.
• La nivelul creierului (SNC): După perfuzia intravenoasă cu SonoKet (ketamină în AAL), ecografia la nivelul cortexului prefrontal medial (mPFC) sau cortexului retrosplenial a crescut nivelurile de medicament la locul țintă față de controlul contralateral/simulat și a indus modificări electrofiziologice fără afectarea țesuturilor. Nu a existat nicio deschidere a BHE sau dovezi de leziuni cavitaționale.
• În nervii periferici (SNP): Formularea SonoRopi (ropivacaină în AAL) cu iradiere externă a zonei nervului sciatic a produs blocaj local pe partea tratată, fără modificări ECG și fără leziuni histologice la nivelul țesutului.

Numere de reținut

• Parametrii ultrasonografici: 250 kHz, sarcină 25%, PRF 5 Hz; în creier ~0,9-1,1 MPa, teste in vitro până la 1,7 MPa; „fereastră” de expunere - 60-150 s.
• Stabilitate: La 4°C, AAL-urile și-au păstrat dimensiunea/polidispersia timp de cel puțin 90 de zile (DLS ~166-168 nm, PDI 0,06-0,07).
• Fizica nucleului: forța de „deschidere” este liniară cu impedanța acustică a mediului intern (corelația r² ≈ 0,97 pentru tampoane echiosmolare NaCl/glucoză/zaharoză).

Cum este acesta mai bun decât purtătorii „cu ultrasunete” anteriori?

• Fără PFC-uri și bule de gaz: risc mai mic de cavitație și instabilitate.
• Fără încălzirea țesutului: nu este nevoie de condiții de temperatură „grele” sau de bijuterii pentru echipament.
• Cale venoasă, farmaceutică standard: dimensiune ~165 nm, componente lipidice familiare și zaharoză ca cheie a sensibilității acustice.

De ce are nevoie clinica de asta?

• Neuropsihiatrie: moleculele asemănătoare ketaminei sunt eficiente, dar au efecte secundare zgomotoase. Țintirea mPFC/altor regiuni ar produce teoretic efecte cu mai puține efecte de disociere/sedare/simpatomimetice.
• Ameliorarea durerii și anestezie regională: blocul nervos controlat sono are „acțiune intensă, acțiune sistemică redusă”, promițând o toxicitate cardio- și SNC mai redusă.
• O platformă, nu o soluție singulară: abordarea este transferabilă la alți lipozomi/purtători polimerici „lichizi-nucleari” și, potențial, la o varietate de medicamente.

Dar siguranța și farmacocinetica?

• La șobolani, histologia țesuturilor cerebrale/terminale a fost fără leziuni; în experimentele cu parametri „răi”, au existat microhemoragii, dar nu și în modurile de lucru.
• În sânge, s-au observat mai mulți metaboliți și mai puțin medicament nemetabolizat în organele parenchimatoase cu AAL, ceea ce este în concordanță cu absorbția/metabolismul particulelor de către ficat la momentul inițial și eliberarea către ținte în timpul sonicării.

Unde este „lingura scepticismului” aici?

• Acesta este un studiu preclinic la rozătoare; cinetica absorbției hepatice și „scurgerea” inițială fără ultrasunete necesită optimizare.
• Trecerea la oameni va simplifica detaliile metabolice (fluxul sanguin hepatic mai mic), dar confirmarea siguranței/dozimetriei este obligatorie.
• Selectarea modurilor ultrasonice și a excipienților (care modifică acustica mai puternic, dar nu distrug stabilitatea) este sarcina următoarei serii de lucrări.

Concluzie

„Umplerea cu zahăr” a lipozomilor transformă ultrasunetele într-un buton „ON” pentru medicamente, în loc să fie un „baros” rudimentar. Drept urmare, medicamentul poate fi activat local - în zone milimetrice ale creierului sau de-a lungul unui nerv - și dezactivat în restul corpului. Aceasta nu este magie, ci inginerie acustică și osmotică - și, judecând după rezultate, este foarte aproape de a deveni un instrument de rutină al farmacologiei direcționate.

Sursa: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan și alții. Liposomi activabili acustic ca nanotehnologie translațională pentru administrarea de medicamente direcționate către situsuri specifice și neuromodulare neinvazivă. Nature Nanotechnology (publicat pe 18 august 2025, acces deschis). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.