Mutația genei ARID1A face ca tumorile să fie sensibile la imunoterapie

Imunoterapia a revoluționat tratamentul cancerului în ultimii ani. În loc să vizeze direct tumorile, imunoterapia direcționează sistemul imunitar al pacienților să atace tumorile mai eficient. Acest lucru este eficient în special pentru unele tipuri de cancer dificil de tratat. Cu toate acestea, mai puțin de jumătate dintre pacienții cu cancer răspund la imunoterapiile actuale, creând o nevoie urgentă de a identifica biomarkeri care pot prezice care pacienți sunt cel mai probabil să beneficieze de tratament.

Recent, oamenii de știință au observat că pacienții ale căror tumori au o mutație a genei ARID1A au mai multe șanse să răspundă pozitiv la blocarea punctului de control imunitar, un tip de imunoterapie care funcționează. Menținând activate celulele imunitare care luptă împotriva cancerului.

Deoarece mutația genei ARID1A este prezentă în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul endometrial, ovarian, colorectal, gastric, hepatic și pancreatic, cercetătorii Institutului Salk s-au întrebat cum ar putea contribui la sensibilitatea la tratament și cum ar putea medicii să folosească aceste informații pentru a personaliza cancerul. Tratament pentru fiecare pacient.

Noul lor studiu, publicat în jurnalul Cell, arată că mutația ARID1A face tumorile sensibile la imunoterapie prin recrutarea celulelor imune care luptă împotriva cancerului la tumoră printr-un răspuns imun.. Similar cu antiviral.

Cercetătorii sugerează că această mutație și răspunsul imun antiviral ar putea fi utilizate ca biomarker pentru a selecta mai bine pacienții pentru imunoterapii specifice, cum ar fi blocarea punctelor de control imun. Aceste rezultate încurajează, de asemenea, dezvoltarea de medicamente care vizează ARID1A și proteinele asociate acesteia pentru a face alte tumori mai sensibile la imunoterapie.

„Acest lucru ar putea schimba cu adevărat rezultatul tratamentului cancerului pentru pacienți”, spune profesorul asociat Diana Hargreaves, autor principal al studiului. „Pacienții cu mutația ARID1A au deja un răspuns imunitar, așa că tot ce trebuie să facem este să stimulăm acel răspuns cu blocarea punctelor de control imunitar pentru a-i ajuta să-și distrugă tumorile din interior.”

Deși se știa că persoanele cu mutații ARID1A răspund bine la blocarea punctului de control imunitar, relația exactă dintre cei doi a rămas neclară. Pentru a clarifica mecanismul acestui proces, oamenii de știință de la Institutul Salk au folosit modele de șoarece de melanom și cancer colorectal cu o mutație ARID1A și ARID1A funcțional.

Sursa: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

Echipa a observat un răspuns imun puternic în toate modelele cu mutația ARID1A, dar nu și în cele în care ARID1A a fost funcțional, susținând ideea că mutația ARID1A conduce într-adevăr acest răspuns. Dar cum funcționează la nivel molecular?

„Am descoperit că ARID1A joacă un rol important în nucleu prin menținerea organizării corecte a ADN-ului”, spune Matthew Maxwell, primul autor al studiului și student absolvent în laboratorul Hargreaves. „Fără ARID1A funcțional, ADN-ul liber poate fi excizat și eliberat în citosol, ceea ce activează răspunsul imun antiviral dorit, care poate fi îmbunătățit prin blocarea punctului de control imunitar.”

Gena ARID1A codifică o proteină care ajută la reglarea formei ADN-ului nostru și la menținerea stabilității genomului. Când ARID1A suferă mutații, un lanț de evenimente similar cu un aparat Rube Goldberg este declanșat în celulele canceroase.

Inițial, absența ARID1A funcțională are ca rezultat eliberarea de ADN în citosol. ADN-ul citosol activează apoi un sistem de alarmă antiviral, calea cGAS-STING, deoarece celulele noastre sunt adaptate să marcheze orice ADN din citosol ca fiind străin pentru a proteja împotriva infecțiilor virale. În cele din urmă, calea cGAS-STING recrutează sistemul imunitar pentru a recruta celule T în tumoră și le activează în celule T specializate ucigatoare de cancer.

La fiecare pas, în funcție de cel precedent, acest lanț de evenimente - mutația ARID1A, evadarea ADN-ului, alerta cGAS-STING, recrutarea celulelor T - are ca rezultat o creștere a numărului de celule T care luptă împotriva cancerului în tumoră. Blocarea punctelor de control imunitar poate fi apoi utilizată pentru a se asigura că aceste celule T rămân activate, sporind capacitatea lor de a învinge cancerul.

„Descoperirile noastre oferă un nou mecanism molecular prin care mutația ARID1A poate contribui la răspunsul imun antitumoral”, spune Hargreaves. „Cel mai interesant lucru despre aceste rezultate este potențialul lor de translație. Putem folosi mutațiile ARID1A pentru a selecta pacienții pentru blocarea punctului de control imunitar și acum vedem un mecanism prin care medicamentele care inhibă ARID1A sau complexul său proteic ar putea fi utilizate pentru a îmbunătăți și mai mult imunoterapia. La alți pacienți.”

Prin descrierea mecanismului prin care blocarea punctului de control imun este mai eficientă pentru cancerele cu o mutație ARID1A, cercetătorii oferă o justificare pentru clinicieni să acorde prioritate acestei imunoterapii pentru pacienții cu o mutație ARID1A. Aceste rezultate reprezintă un pas important în personalizarea tratamentului cancerului și inspiră dezvoltarea de noi terapii menite să inhibe ARID1A și complexul său proteic.

În viitor, echipa Institutului Salk speră că descoperirile lor vor îmbunătăți rezultatele pentru pacienții cu diferite tipuri de cancer asociate cu mutațiile ARID1A și intenționează să exploreze această traducere clinică în colaborare cu Universitatea din California, San Diego. p>