Hemoglobina acționează ca o apărare antioxidantă naturală pentru creier

O lucrare realizată de o echipă internațională de neurocercetători a fost publicată în Signal Transduction and Targeted Therapy, care extinde radical rolul hemoglobinei (Hb) în creier. Pe lângă funcția sa clasică de transport al oxigenului, hemoglobina din astrocite și neuronii dopaminergici se comportă ca o pseudoperoxidază - un „stingător” asemănător enzimei al peroxidului de hidrogen (H₂O₂), unul dintre principalii factori ai stresului oxidativ. Cercetătorii au arătat că amplificarea acestei activități latente cu molecula KDS12025 reduce dramatic nivelurile de H₂O₂, slăbește reactivitatea astrocitară și limitează neurodegenerarea în modelele de Alzheimer, Parkinson și SLA, precum și în cazul îmbătrânirii și chiar al artritei reumatoide. Aceasta sugerează o nouă țintă a medicamentului: amplificarea „auto-ajutorării” antioxidante a creierului fără a interfera cu transportul de oxigen. Articolul a fost publicat pe 22 august 2025.

Contextul studiului

Hemoglobina este considerată în mod tradițional un „purtător de oxigen” în eritrocite, dar în ultimii ani a fost găsită și în celulele creierului - în special, în astrocite și neuroni dopaminergici. În acest context, stresul oxidativ capătă o semnificație deosebită: peroxidul de hidrogen (H₂O₂) joacă un rol dublu - ca „mesager secundar” de semnalizare universală și, atunci când este în exces, ca factor toxic care dăunează proteinelor, acizilor nucleici și mitocondriilor. Excesul de H₂O₂ și speciile reactive de oxigen asociate sunt implicate în patogeneza bolilor neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson, SLA), precum și în disfuncțiile asociate cu vârsta și o serie de afecțiuni inflamatorii în afara sistemului nervos central. De aici și logica căutării unor abordări „punctuale” pentru reglarea redox care să nu perturbe semnalizarea fiziologică a H₂O₂.

Un factor celular cheie în creier sunt astrocitele reactive, care devin o sursă de exces de H₂O₂ (inclusiv prin intermediul căii monoaminooxidazei B) în boli și îmbătrânire. O astfel de disfuncție a astrocitară alimentează astrocitoza, neuroinflamația și moartea neuronală, perpetuând un cerc vicios. Cu toate acestea, antioxidanții „lați” sunt adesea ineficienți sau neselectivi: se pot comporta ca prooxidanți și pot prezenta rezultate clinice instabile. Prin urmare, sunt necesare soluții care vizează celule specifice și compartimente subcelulare pentru a amortiza excesul patologic de H₂O₂, păstrând în același timp semnalizarea redox fiziologică.

În acest context, apare interesul pentru rolul neobișnuit al hemoglobinei în creier. Pe de o parte, degradarea și eliberarea de fier/hem cresc stresul oxidativ; pe de altă parte, s-au acumulat dovezi că Hb are activitate de pseudoperoxidază, adică este capabilă să descompună H₂O₂ și, prin urmare, să limiteze deteriorarea. Cu toate acestea, eficacitatea acestui mecanism de „autoprotecție” în celulele neuronale și gliale este în mod normal scăzută, iar detaliile moleculare au rămas mult timp neclare, ceea ce a limitat utilizarea terapeutică a acestei căi.

Ideea care stă la baza lucrării actuale nu este de a „inunda” creierul cu antioxidanți externi, ci de a spori micromașina antioxidantă endogenă: de a crește funcția pseudoperoxidazei hemoglobinei exact acolo unde este nevoie - în astrocite și neuroni vulnerabili. O astfel de ajustare farmacologică permite teoretic reducerea excesului de H₂O₂, eliminarea reactivității astrocitelor și ruperea cercului vicios al neurodegenerării fără a interfera cu funcția principală - transportul gazelor - a Hb.

Constatări cheie

Autorii au descoperit hemoglobină nu doar în citoplasmă, ci și în mitocondriile și nucleele astrocitelor hipocampice și în substanța nigra, precum și în neuronii dopaminergici. În mod normal, această Hb este capabilă să descompună H₂O₂ și să limiteze daunele cauzate de peroxid. Dar în timpul neurodegenerării și îmbătrânirii, excesul de H₂O₂ „elimină” Hb-ul astrocitar, închizând cercul vicios al stresului oxidativ. Echipa a sintetizat o moleculă mică, KDS12025, care trece prin BHE, ceea ce sporește activitatea pseudoperoxidazei Hb de aproximativ 100 de ori și, prin urmare, inversează procesul: H₂O₂ scade, astrocitoza se diminuează, nivelul Hb se normalizează, iar neuronii au șansa de a supraviețui - în timp ce transferul de oxigen prin hemoglobină nu este afectat.

Cum funcționează la nivel chimic și celular

Indiciul inițial a provenit din testele de degradare a H₂O₂: o serie de derivați cu o grupare amino donatoare de electroni a amplificat activitatea unei reacții de tip peroxidază în care Hb, H₂O₂ și o moleculă „booster” formează un complex stabil. „Reducerea la tăcere” genetică a Hb a abolit întregul efect al KDS12025 atât în modelele de cultură, cât și în cele animale – o dovadă directă că Hb este ținta. De asemenea, notabilă este constatarea „localizării”: îmbogățirea cu Hb în nucleolii astrocitelor poate proteja nucleul de deteriorarea oxidativă – un alt strat potențial de apărare antioxidantă pentru creier.

Ce au arătat modelele bolii

Lucrarea combină biochimia, experimentele celulare și abordările in vivo în mai multe patologii în care H₂O₂ și speciile reactive de oxigen joacă un rol principal. În modelele animale, autorii au observat:

• Neurodegenerare (AD/PD): scăderea nivelului de H₂O₂ în astrocite, atenuarea astrocitozei și conservarea neuronilor pe fondul activării pseudoperoxidazei Hb KDS12025.
• SLA și îmbătrânirea: Îmbunătățirea abilităților motorii și chiar prelungirea supraviețuirii în modelele cu SLA severă; efecte benefice asupra îmbătrânirii creierului.
• În afara SNC: semne de eficacitate în artrita reumatoidă, ceea ce subliniază caracterul comun al mecanismului de stres oxidativ în diferite țesuturi.
  Punct cheie: efectul este obținut fără a perturba funcția de transport al gazelor de către Hb - un punct vulnerabil pentru orice „joc” cu hemoglobina.

De ce abordarea pare promițătoare

Antioxidanții convenționali „ratează adesea ținta”: fie acționează prea nespecific, fie dau rezultate instabile în clinică. Aici strategia este diferită - nu de a prinde radicalii liberi peste tot și deodată, ci de a modifica micromașina antioxidantă a celulei în locul potrivit (astrocit) și în contextul potrivit (exces de H₂O₂) și în așa fel încât să nu afecteze rolurile normale de semnalizare ale peroxidului. Aceasta este o intervenție punctuală în homeostazia redox și nu o „curățare totală”, deci este potențial compatibilă cu fiziologia.

Detalii la care trebuie să fii atent

• Permeabilitatea la nivelul BHE: KDS12025 este conceput să ajungă la creier și să acționeze acolo unde se produce în principal excesul de peroxid de hidrogen - în astrocite reactive (inclusiv prin intermediul căii MAO-B).
• Motiv structural: Eficacitatea este legată de gruparea amino donătoare de electroni care stabilizează interacțiunea Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Dovada specificității: oprirea Hb a anulat efectul moleculei - un argument puternic în favoarea preciziei țintei.
• Aplicație largă: de la boala Alzheimer/boala Parkinson/slasia sclerotică laterală (SLA) până la îmbătrânire și boli inflamatorii - unde dereglarea H₂O₂ este ca un „fir roșu”.

Limitări și ce urmează

Avem în față o poveste preclinică: da, gama de modele este impresionantă, dar înainte de studiile pe oameni, trebuie să parcurgem în continuare studiile de toxicologie, farmacocinetică, teste de siguranță pe termen lung și, cel mai important, să înțelegem la cine și în ce stadiu al bolii creșterea funcției pseudoperoxidazei Hb va oferi beneficiul clinic maxim. În plus, stresul oxidativ este doar un strat al patogenezei în neurodegenerare; este probabil logic să luăm în considerare KDS12025 în combinații (de exemplu, cu abordări anti-amiloid/anti-sinucleină sau anti-MAO-B). În cele din urmă, traducerea efectului „100x in vitro” în beneficiu clinic durabil este o sarcină separată a dozării, administrării și biomarkerilor de răspuns (inclusiv spectroscopia RMN, metaboliții redox etc.).

Ce poate schimba asta pe termen lung?

Dacă conceptul este confirmat la om, va apărea o nouă clasă de modulatori redox care nu „suprimă” toată chimia radicală, ci sporesc delicat rolul protector al Hb în celulele potrivite. Acest lucru ar putea extinde setul de instrumente pentru terapia bolilor Alzheimer și Parkinson, ar putea încetini progresia SLA și ar putea oferi, de asemenea, opțiuni pentru afecțiunile asociate vârstei și cele inflamatorii, unde rolul H₂O₂ a fost discutat de mult timp. În esență, autorii au propus o nouă țintă și un nou principiu: „a învăța” o proteină binecunoscută să funcționeze puțin diferit - în beneficiul neuronilor.

Sursa: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina și colab. Hemoglobina ca pseudoperoxidază și țintă medicamentoasă pentru bolile legate de stresul oxidativ. Signal Transduction and Targeted Therapy (Portfolio Natura), publicat pe 22 august 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w