A fost creat primul mini-creier uman cu o barieră hemato-encefalică funcțională

Noua cercetare realizată de o echipă condusă de experți de la Cincinnati Children's a creat primul mini-creier uman din lume cu o barieră hemato-encefalică complet funcțională.

Această descoperire semnificativă, publicată în revista Cell Stem Cell, promite să accelereze înțelegerea și să îmbunătățească tratamentele pentru o gamă largă de boli ale creierului, inclusiv accident vascular cerebral, boli cerebrovasculare, cancer cerebral, boala Alzheimer, boala Huntington, boala Parkinson și alte afecțiuni neurodegenerative.

„Lipsa unui model BBB uman autentic a fost un obstacol major în studiul bolilor neurologice”, a spus autorul principal al studiului, dr. Ziyuan Guo.

„Descoperirea noastră implică generarea de organoizi BBB umani din celule stem pluripotente umane, mimând dezvoltarea neurovasculară umană pentru a crea o reprezentare exactă a barierei în creșterea și funcționarea țesutului creierului. Acesta este un progres important deoarece modelele animale pe care le folosim în prezent nu reflectă cu exactitate dezvoltarea creierului uman și funcționalitatea BBB."

Ce este bariera hemato-encefalică?

Spre deosebire de restul corpului nostru, vasele de sânge din creier au un strat suplimentar de celule strânse care limitează drastic dimensiunea moleculelor care pot trece din fluxul sanguin în sistemul nervos central (SNC).

O barieră care funcționează corect sprijină sănătatea creierului, împiedicând pătrunderea substanțelor dăunătoare, permițând în același timp nutrienților vitali să ajungă în creier. Cu toate acestea, aceeași barieră împiedică, de asemenea, multe medicamente potențial benefice să ajungă la creier. În plus, mai multe tulburări neurologice sunt cauzate sau se agravează atunci când BBB nu se formează corespunzător sau începe să se descompună.

Diferențe semnificative dintre creierul uman și cel animal au făcut ca multe medicamente noi promițătoare, dezvoltate folosind modele animale ulterior, nu reușesc să funcționeze conform așteptărilor în studiile pe oameni.

„Acum, prin bioingineria celulelor stem, am dezvoltat o platformă inovatoare bazată pe celule stem umane, care ne permite să studiem mecanismele complexe care guvernează funcția și disfuncția BBB. Acest lucru oferă oportunități fără precedent pentru descoperirea de noi medicamente și intervenții terapeutice, ", spune Guo.

Depășirea unei probleme de lungă durată

Echipele de cercetare din întreaga lume se întrec pentru a dezvolta organoizi ale creierului — structuri 3D minuscule, în creștere, care imită etapele incipiente ale formării creierului. Spre deosebire de celulele crescute într-un vas plat de laborator, celulele organoidelor sunt interconectate. Se autoorganizează în forme sferice și „comună” între ele, la fel cum o fac celulele umane în timpul dezvoltării embrionare.

Cincinnati Children's a fost lider în dezvoltarea altor tipuri de organoizi, inclusiv primele organoide intestinale, stomacale și esofagiene funcționale din lume. Dar până acum, niciun centru de cercetare nu a reușit să creeze un organoid cerebral care să conțină un strat de barieră special găsit în vasele de sânge ale creierului uman.

Le numim noi modele „asamblare BBB”

Echipa de cercetare și-a numit noul model „ansambluri BBB”. Numele lor reflectă realizarea care a făcut posibilă această descoperire. Acești asamblaloizi combină două tipuri diferite de organoizi: organoizi cerebrali, care reproduc țesutul creierului uman și organoizii vaselor de sânge, care imită structurile vasculare.

Procesul de combinare a început cu organoizi din creier cu un diametru de 3-4 milimetri și organoizi ale vaselor de sânge cu un diametru de aproximativ 1 milimetru. Pe parcursul a aproximativ o lună, aceste structuri separate s-au fuzionat într-o singură sferă cu puțin peste 4 milimetri în diametru (aproximativ 1/8 inch, sau aproximativ de dimensiunea unei semințe de susan).

Descrierea imaginii: procesul de fuziune a două tipuri de organoizi pentru a crea un organoid al creierului uman care include bariera hemato-encefalică. Credit: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

Acești organoizi integrati recapitulează multe dintre interacțiunile neurovasculare complexe observate în creierul uman, dar nu sunt modele complete ale creierului. De exemplu, țesutul nu conține celule imunitare și nu are conexiuni cu restul sistemului nervos al corpului.

Echipele de cercetare de la Cincinnati Children au făcut alte progrese în fuzionarea și stratificarea organoizilor din diferite tipuri de celule pentru a crea „organoizi de generația următoare” mai complexe. Aceste progrese au ajutat la informarea noilor lucrări privind crearea organoizilor creierului.

Este important de reținut că ansambloizii BBB pot fi cultivați folosind celule stem umane neurotipice sau celule stem de la persoane cu anumite boli ale creierului, reflectând astfel variantele genice și alte afecțiuni care pot duce la disfuncția barierei hemato-encefalice. p>

Dovada inițială a conceptului

Pentru a demonstra utilitatea potențială a noilor ansambluri, echipa de cercetare a folosit o linie de celule stem derivate de la pacient pentru a crea ansambluri care au recapitulat cu precizie caracteristicile cheie ale unei afecțiuni rare ale creierului numită malformație cavernoasă cerebrală.

Această tulburare genetică, caracterizată prin perturbarea integrității barierei hemato-encefalice, are ca rezultat formarea unor grupuri de vase de sânge anormale în creier, care seamănă adesea cu zmeura. Tulburarea crește semnificativ riscul de accident vascular cerebral.

„Modelul nostru a reprodus cu exactitate fenotipul bolii, oferind noi perspective asupra patologiei moleculare și celulare a bolilor cerebrovasculare”, spune Guo.

Aplicații potențiale

Co-autorii văd multe aplicații potențiale pentru asamblaloizii BBB:

• Depistarea personalizată a medicamentelor: ansamblurile BBB derivate de la pacient pot servi ca avatare pentru a adapta terapiile pacienților pe baza profilurilor lor genetice și moleculare unice.
• Modelarea bolilor: O serie de tulburări neurovasculare, inclusiv afecțiuni rare și complexe genetic, nu au sisteme model bune pentru cercetare. Succesul în crearea ansamblurilor BBB ar putea accelera dezvoltarea modelelor de țesut cerebral uman pentru mai multe condiții.
• Descoperirea medicamentelor cu randament ridicat: extinderea producției de asamblaloid poate permite o analiză mai precisă și mai rapidă pentru a stabili dacă potențialele medicamente pentru creier pot traversa eficient BHE.
• Testarea toxinelor de mediu: bazate adesea pe sisteme de modele animale, asamblaloizii BBB pot ajuta la evaluarea efectelor toxice ale poluanților de mediu, ale produselor farmaceutice și ale altor compuși chimici.
• Dezvoltarea imunoterapiilor: prin explorarea rolului BBB în bolile neuroinflamatorii și neurodegenerative, noii asamblaloizi pot sprijini furnizarea de terapii imune către creier.
• Bioingineria și cercetarea biomaterialelor: inginerii biomedicali și oamenii de știință din materiale pot profita de modelul de laborator al BBB pentru a testa noi biomateriale, vehicule de livrare a medicamentelor și strategii de inginerie tisulară.

„În general, asamblaloizii BBB reprezintă o tehnologie revoluționară cu implicații largi pentru neuroștiință, descoperirea medicamentelor și medicina personalizată”, spune Guo.