Când nervii te salvează de gripă: Nervul vag menține sistemul imunitar în „zona verde”

O echipă de la Harvard Medical School a demonstrat că neuronii senzoriali ai nervului vag care transportă receptorul TRPV1 (aceiași „senzori” de durere/căldură/iritanți) ajută la supraviețuirea infecției cu gripă - nu prin suprimarea virusului, ci prin gestionarea răspunsului imun din plămâni. Atunci când acești neuroni lipseau de la șoareci (au fost îndepărtați sistemic sau local în ramurile vagului), supraviețuirea după infecția cu virusul gripal A a scăzut, iar o furtună inflamatorie a izbucnit în plămâni: mai multe leziuni tisulare, mai multe citokine proinflamatorii, mai multe neutrofile și macrofage monocitare și, în același timp - calea antivirală a interferonului a funcționat mai prost. În mod caracteristic, „încărcatura virală” generală nu a diferit, dar virusul s-a răspândit mai mult în lobii plămânilor - cu „sistemul de frânare” neuronal dezactivat, peisajul imunitar a devenit disfuncțional. Când cercetătorii au folosit anticorpi pentru a curăța celulele mieloide agresive în aceste condiții, supraviețuirea animalelor s-a îmbunătățit semnificativ, evidențiind rolul cheie al neuronilor TRPV1 în prevenirea afecțiunilor mieloide patogene, principalii vinovați ai mortalității legate de gripă în acest model.

Contextul studiului

Gripa rămâne una dintre cele mai „costitoare” infecții respiratorii: o evoluție severă este adesea determinată nu atât de încărcătura virală, cât de imunopatologie - disfuncția răspunsului înnăscut, influxul excesiv și activarea celulelor mieloide (neutrofile, macrofage monocitare), care afectează țesutul pulmonar. În acest context, întrebarea este: cine și cum „încetinește” inflamația excesivă, permițând sistemului imunitar să lovească virusul, dar nu și propriile alveole?

Unul dintre candidații pentru rolul unui astfel de regulator este nervul vag. Fibrele sale senzoriale (aferente), inclusiv nociceptorii TRPV1-pozitivi, care detectează căldura, iritanții și „daunele”, declanșează reflexe (tuse, bronhoconstricție) și trimit simultan semnale către trunchiul cerebral, afectând inflamația din organe. În ultimii ani, tema „neuro-imună” din plămâni s-a dezvoltat rapid: s-a demonstrat că căile senzoriale sunt capabile să „citească” o infecție virală și să modifice reacțiile sistemice ale bolii. Dar a rămas o lacună: neuronii vagali TRPV1 ajută la supraviețuirea pneumoniei virale - sau, dimpotrivă, interferează cu protecția antivirală?

O lucrare recentă din Science Immunology răspunde exact la această întrebare. Folosind un model murin de gripă A, autorii au dezactivat selectiv neuronii TRPV1 (sistemic și specific în ramurile vagului) și au arătat că, fără aceștia, supraviețuirea scade, inflamația se „supraîncălzește”, iar rezerva mieloidă se deplasează spre condiții patogene - în timp ce încărcătura virală generală nu este mai mare, dar virusul este „răspândit” mai mult pe lobii pulmonari. În același timp, răspunsul interferonic al celulelor mieloide slăbește. „Testul de cauzalitate” cheie: celulele mieloide au fost parțial epuizate cu anticorpi - iar cu nociceptorii dezactivați, supraviețuirea a crescut semnificativ. Aceasta este o indicație directă a rolului aferenților vagali TRPV1 ca regulatori ai dinamicii mieloide și „protecții” împotriva imunopatologiei.

Concluzia practică este încă precaută, dar importantă: circuitele neuronale reprezintă o altă pârghie împotriva gripei severe. Teoretic, modularea vagului (sau a mediatorilor săi) ar putea „modifica” răspunsul mieloid, lăsând cascadele antivirale operaționale. Cu toate acestea, contextul este critic: aceeași cale senzorială se poate comporta diferit în procesele virale și bacteriene, iar transferul rezultatelor la oameni va necesita studii preclinice și clinice pas cu pas.

De ce este important acest lucru și cum diferă de imaginea obișnuită a „virus ↔ imunitate”

Lucrarea mută conversația despre gripă pe planul încrucișării neuro-imune: nervii nu sunt observatori pasivi, ci regulatori activi ai modului în care sistemul imunitar „combate” virusul și a amplorii daunelor colaterale produse țesuturilor organismului. În contextul pandemiilor (și al focarelor de gripă severă), imunopatologia, nu virusul în sine, este cea care adesea termină cu moartea pacientului. Noul studiu subliniază faptul că, la unele persoane, evoluția severă a bolii poate fi explicată, printre altele, prin variabilitatea nervului vag și a neuronilor TRPV1 asociați cu acesta. În limbaj popular, aceasta sună cam așa: nervul vag ajută la menținerea inflamației „în zona verde” - suficient de puternic pentru a controla infecția, dar fără a distruge plămânii.

Cum a fost testat acest lucru?

Oamenii de știință au infectat șoareci cu virusul gripal A și au comparat evoluția bolii la animalele cu neuroni TRPV1 conservați și la cele în care aceste celule au fost dezactivate fie în tot corpul, fie selectiv în vag. Apoi au urmat „omica” densă și histologia: au cartografiat celulele imune din plămâni, au măsurat citokinele, au analizat transcriptomica celulelor mieloide (inclusiv subtipurile de neutrofile), au evaluat cascadele de interferon, încărcătura virală și distribuția virusului în lobii pulmonari. Într-o serie separată, pentru a testa cauzalitatea, celulele mieloide au fost epuizate în timpul infecției - și în această situație de „nervii sunt dezactivați” s-a redat o parte din rata de supraviețuire. Morala cheie a designului: nervi → celule mieloide → rezultat nu este o corelație frumoasă, ci un lanț funcțional.

Fapte cheie „punct cu punct”

• Nociceptorii TRPV1 sunt dezactivați → supraviețuirea este mai mică, afectarea pulmonară este mai mare, citokinele „ard mai puternic”. În același timp, încărcătura virală generală este aceeași, dar virusul se răspândește mai mult în interiorul plămânului.
• Schimbare imună fără frână neuronală: neutrofilele și macrofagele monocitare se extind, răspunsul interferonului din celulele mieloide slăbește, echilibrul subtipurilor de neutrofile este perturbat.
• Dovadă prin intervenție: epuizarea celulelor mieloide salvează unele animale cu nociceptori dezactivați → ramură dăunătoare cheie - stări mieloide patogene.
• Contextul este crucial. Același grup a arătat anterior că, în pneumonia bacteriană, neuronii vagali TRPV1 pot reduce apărarea, în timp ce în gripa virală, „suprimarea inflamației” lor protejează țesutul. Adică, regulatorul neural este unul singur, dar scenariile sunt diferite.

Ce ar putea însemna asta pentru medicină?

Ideea de „tratare cu nervi” nu mai este science fiction: stimularea vagă este aprobată de FDA pentru o serie de afecțiuni inflamatorii. Noi studii sugerează că, în pneumoniile virale, ar putea fi posibilă vizarea activării blânde a „frânei nervoase” - de exemplu, prin modularea reflexelor vagale sau a ramurilor sale aferente pentru a atenua dezechilibrul mieloid și a permite interferonului să „respire”. În paralel, merită să căutăm mediatori moleculari între neuronul TRPV1 și celula mieloidă: acestea sunt potențiale ținte medicamentoase care pot fi activate fără imunosupresie sistemică. În cele din urmă, rezultatele explică „varietatea” clinică a gripei: unii au o frână neuro-imunitară mai puternică și tolerează inflamația mai ușor; alții au una mai slabă - iar riscul de leziuni „postvirale” este mai mare.

Implicații practice (la ce să ne gândim în continuare):

• Puncte de aplicare:
  • stimulare vagală neinvazivă ca adjuvant în gripa severă (sunt necesare studii clinice randomizate);
  • căutarea de molecule/peptide mici care imită semnalul aferențelor TRPV1 pentru celulele mieloide;
  • stratificarea pacienților după biomarkeri neuro-imuni (subtipuri de neutrofile, profiluri de interferon) pentru terapie țintită.
• Riscuri și limite:
  • TRPV1 este un „senzor” universal de durere/căldură; blocarea/activarea majoră poate avea efecte secundare;
  • „Frâna nervoasă” nu este utilă în toate infecțiile - contextul (virus vs. bacterii, faza bolii) este critic.

Limitări care sunt oneste

Acesta este un model pe șoarece; intervențiile sunt de ablație/depleție, nu proceduri clinice. Virusul este o tulpină specifică de gripă A; transferabilitatea descoperirilor la alte virusuri și la oameni este încă ipotetică. Autorii recunosc direct că modul exact în care neuronii vagali TRPV1 „mențin” celulele mieloide la locul lor este o întrebare deschisă. Sunt necesare studii asupra circuitelor (aferente/eferente, mediatori), a momentului intervenției (faza timpurie vs. târzie) și a combinațiilor cu agenți antivirali.

Context: De ce este „mai mult decât o simplă gripă”

Gripa infectează milioane și ucide sute de mii de oameni din întreaga lume în fiecare an; o mare parte din severitate se datorează unui răspuns inflamator defectuos. Înțelegerea modului în care circuitele neuronale reglează sistemul imunitar oferă o „pârghie” universală – nu pentru a lovi virusul direct și a opri complet sistemul imunitar, ci pentru a-l recalibra unde și când protejează țesutul. Această abordare – mai precisă și potențial cu mai puține efecte secundare – este ceea ce reiese din noua lucrare.

Sursa studiului: Almanzar N. și colab. Neuronii senzoriali vagali TRPV1+ protejează împotriva infecției cu virusul gripal prin reglarea dinamicii celulelor mieloide pulmonare. Science Immunology, 1 august 2025; 10(110): eads6243. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ads6243