Oxitocina, receptorii de oxitocină și eficacitatea trezirii și stimulării travaliului

Principala acțiune biologică a oxitocinei la mamifere, atât in vivo, cât și in vitro, este stimularea contracției mușchilor uterini și a celulelor mioepiteliale care înconjoară alveolele glandei mamare. Chiar înainte ca oxitocina marcată să devină disponibilă, s-a constatat că rata de excreție a oxitocinei exogene era semnificativ mai mare la femelele de șobolan care alăptau decât la șobolanii care nu alăptau, iar distribuția tisulară a ^eH -oxitocinei la șobolanii care nu erau gestante a arătat că uterul prezintă o afinitate relativ mare pentru oxitocină. Au fost stabilite situsuri specifice de legare a oxitocinei în uter, glanda mamară și alte organe țintă ale acestui hormon. Astfel, situsurile de legare sunt o parte integrantă a sistemelor receptorilor de oxitocină ale uterului și glandei mamare.

Se crede că nu se știe aproape nimic despre natura chimică a receptorului de oxitocină. Se presupune că oxitocina acționează asupra membranelor plasmatice, deoarece acest hormon modifică starea electrofiziologică a miometrului și a canalelor galactofore.

Studiind efectul estrogenilor asupra receptorilor de oxitocină din uter, s-a demonstrat că estrogenii provoacă o creștere a contracțiilor spontane ale uterului și a activității uterotonice a oxitocinei. Sensibilitatea uterului la acțiunea oxitocinei devine maximă odată cu creșterea concentrației de estrogeni endogeni atât în stadiul de proestru, cât și în cel de estru, ceea ce se datorează probabil creșterii numărului de situsuri receptori de oxitocină din uter.

Uterul femeii răspunde la oxitocină pe tot parcursul sarcinii. Sensibilitatea uterului la acest hormon crește pe măsură ce sarcina progresează, atingând un maxim chiar înainte sau în timpul travaliului. Acest lucru se poate datora creșterii nivelului de estrogen din sânge în timpul sarcinii, iar semnalul pentru începerea travaliului nu este creșterea nivelului de oxitocină din sânge în sine, ci capacitatea uterului de a răspunde la această creștere.

AMP-ul ciclic și calciul joacă evident un rol în mecanismele de acțiune ale oxitocinei. Oxitocina poate crește aportul de Ca2 ⁺ extracelular și poate stimula eliberarea acestui ion din depozitele intracelulare.

Sursa de aport de Ca2 ⁺ pare să fie determinată de starea electrochimică a uterului. De exemplu, Ca2 ⁺ extracelular pare să stimuleze contracția miometrului depolarizat, în timp ce Ca2+ intracelular ^stimulează contracția miometrului polarizat. Mecanismele precise ale acțiunii oxitocinei rămân de stabilit.

În acest sens, nivelul oxitocinei exogene din sânge prezintă interes. Fuchs și colab. au comparat nivelurile de oxitocină în travaliul spontan și în cel indus de oxitocină. Nivelurile de oxitocină din plasma sanguină nu au diferit în ambele grupuri la dilatarea orificiului uterin de 2 cm și 4 cm. Începând cu dilatarea orificiului uterin de 4-6 cm, 7-9 cm și 10 cm, s-a observat o creștere semnificativă statistic a concentrației de oxitocină în plasma sanguină atât în travaliul spontan, cât și în cel indus de oxitocină, cu o frecvență de perfuzie de 4-6, 7-9 și respectiv 10-16 miliunități/min (mU/min). Amico și colab. (1984) au studiat nivelul de oxitocină din plasma sanguină a 11 femei aflate în travaliu cu travaliu slab. Nivelul bazal de oxitocină a fluctuat în intervalul 0,4-5,94 pg/ml. Aceste femei care au născut au primit oxitocină sintetică cu o creștere treptată a frecvenței perfuziilor cu 1 miliunitate/min, cu un nivel constant de oxitocină în plasma sanguină atins după 40 de minute. S-a constatat o relație liniară între doza de oxitocină perfuzată și nivelul mediu de oxitocină în plasma sanguină în unitățile corespunzătoare.

Pe lângă determinarea nivelului de oxitocină din plasma sanguină, un punct important este determinarea sensibilității uterului la oxitocină. Aceasta din urmă variază semnificativ la diferite paciente, iar sensibilitatea uterului la oxitocină crește treptat spre sfârșitul sarcinii, atingând un maxim în sarcina la termen și continuă să crească chiar și în timpul travaliului. Astfel, chiar și cu un nivel relativ constant de oxitocină în plasma sanguină, activitatea uterină crește în dinamica sarcinii.

Multă vreme s-a crezut că oxitocinaza din sângele mamei împiedică oxitocina circulantă să atingă nivelul prag în timpul sarcinii. Cu toate acestea, această ipoteză nu a fost confirmată. CN Smyth din Londra a dezvoltat un test pentru oxitocină și a arătat că sensibilitatea maximă a uterului la oxitocină este atinsă în ziua nașterii, care a fost paralelă cu maturarea colului uterin, deși nu se știe dacă există o legătură între sensibilitatea uterină și maturarea colului uterin.

S-a stabilit o legătură între nivelul steroizilor din sânge și sensibilitatea uterului la oxitocină. Astfel, cortizolul, estradiolul și sulfatul de dehidroepiandrosteron cresc, iar progesteronul scade sensibilitatea uterului la oxitocină. S-a demonstrat că hormonii steroizi, în special estrogenii, sunt capabili să modifice metabolismul celular, permeabilitatea membranei, activitatea enzimatică, să afecteze aparatul genetic al celulelor țintă și să influențeze peroxidarea lipidică, fiind antihipoxanți. Biotransformarea hormonilor steroizi din seria estrogenică în eritrocite este posibilă prin reacția peroxidazei.

Receptori de oxitocină. Uterul unor specii de animale (șobolani, iepuri) și al oamenilor conține receptori de oxitocină. În ciuda faptului că oxitocina este cel mai puternic și specific agent uterotrop, participarea oxitocinei la activarea uterului la oameni în timpul travaliului a fost mult timp discutabilă, deoarece mulți cercetători nu au reușit să detecteze o creștere a nivelului de oxitocină în sângele femeilor aflate în travaliu.

O creștere marcată a numărului de receptori de oxitocină din miometru poate duce la activarea uterină fără a modifica nivelul plasmatic al oxitocinei. La începutul travaliului, concentrația receptorilor de oxitocină este semnificativ mai mare decât în absența travaliului. Începând de la dilatarea orificiului uterin cu 7 cm sau mai mult, precum și în absența efectului inducerii travaliului, s-a constatat o concentrație scăzută de receptori de oxitocină. Cea mai mică concentrație de receptori de oxitocină a fost constatată la începutul celei de-a doua etape a travaliului. Este interesant de observat că concentrațiile receptorilor de oxitocină din fundul uterin, corp și segmentul inferior al uterului nu au diferit. Istmul sau partea inferioară a segmentului inferior al uterului a avut concentrații semnificativ mai mici de receptori de oxitocină, iar colul uterin a avut concentrații și mai mici. Gradientul distinct stabilit în concentrația receptorilor de oxitocină de la fundul uterin la colul uterin oferă o bază moleculară pentru organizarea directă a forțelor contractile ale uterului. Inactivitatea relativă a segmentului inferior poate fi explicată prin concentrația scăzută de receptori de oxitocină. În țesutul decidual, acestea au fost similare cu miometrul, atât ca dimensiune, cât și ca distribuție. Acest lucru este surprinzător, deoarece decidua nu este un țesut contractil. Cu toate acestea, decidua este o sinteză foarte activă a prostaglandinelor din seria E2, F2a _și s-a stabilit că oxitocina stimulează sinteza prostaglandinelor în deciduă. Acest efect, deși există puține dovezi, este încă mediat aparent de o concentrație mare de receptori de oxitocină.

Se crede că sensibilitatea miometrului la oxitocină este mult crescută în prezența unor cantități mici de prostaglandine și că contracțiile miometrului stimulate de oxitocină sunt însoțite de eliberarea de prostaglandine; acest efect este blocat de indometacin, un inhibitor al prostaglandin sintetazei. Absența acestui mecanism ar putea explica insensibilitatea uterului la oxitocină în timpul sarcinii, iar eliberarea de prostaglandine ar putea explica sensibilitatea ridicată la oxitocină în timpul travaliului. De asemenea, acest lucru ar putea explica creșterea marcată a sensibilității la oxitocină care apare odată cu ruptura membranelor și este însoțită de eliberarea locală de prostaglandine.

Deși utilizarea clinică a oxitocinei ar trebui să fie bine înțeleasă până acum, câteva caracteristici distinctive trebuie repetate, deoarece sunt uitate în mediul în continuă schimbare al practicii obstetricale.

Uterul uman este extrem de insensibil la oxitocină în timpul sarcinii. Această lipsă de sensibilitate rezultă probabil din prezența unei placente intacte, care produce cantități mari de progesteron, și se poate datora nivelurilor foarte scăzute de sinteză locală a prostaglandinelor. Drept urmare, oxitocina este inutilă ca agent principal pentru inducerea avortului sau pentru tratarea mola hidatiformă sau a avortului ratat. „Estrogenul de început” nu este util în moartea fetală intrauterină care apare cu membrane intacte; oxitocina devine eficientă doar la 3 până la 4 săptămâni după moartea fetală, când placenta a încetat să funcționeze sau după amniotomie, care activează eliberarea locală de prostaglandine. În mod similar, oxitocina este ineficientă în „maturarea” colului uterin înainte ca membranele să se rupă. Pe de altă parte, oxitocina poate fi eficientă în sporirea acțiunii ergometrinei, promovând contracțiile uterine după avort sau naștere. A fost studiat efectul oxitocinei asupra metabolismului fosfoinozitidelor într-o fâșie contractilă de miometru uman izolat și s-a constatat că acest efect este universal și se manifestă atât în afara sarcinii, cât și în timpul acesteia. Activitatea contractilă spontană a miometrului este modulată de sistemul fosfoinozitidelor.

Neomicina (0,5 mM), un inhibitor al metabolismului fosfoinozitidelor, a scăzut amplitudinea contracțiilor spontane și induse de oxitocină (10 UI/ml). Cu toate acestea, creșterea concentrației de oxitocină (10 UI/ml) a cauzat din nou contracții ale benzilor miometriale. O concentrație mai mare de oxitocină (10 UI/ml) a fost necesară pentru a lucra cu benzi provenite de la miometrul femeilor care nu erau însărcinate. Neomicina (0,5 mM) nu a afectat efectul activatorilor protein kinazei C. Glicerolul a cauzat o creștere a frecvenței contracțiilor, iar esterul forbolului a indus o componentă tonică prelungită. Staurosporina, un blocant al protein kinazei C, a scăzut amplitudinea și frecvența contracțiilor miometriale atât spontane, cât și induse de oxitocină. A fost evidențiat un efect competitiv al staurosporinei și esterului forbolului asupra protein kinazei C.

Creșterea nivelului intracelular de Ca este una dintre consecințele hidrolizei fosfoinozitidelor. Atunci când canalele de calciu au fost blocate de verapamil (1 μM) și ionii de Ca din soluție au fost reduși, contracțiile miometriale spontane și cele induse de oxitocină au fost întotdeauna suprimate. Aceste date experimentale sunt confirmate și de observațiile clinice ale anomaliilor de travaliu la femeile primipare. O frecvență ridicată a anomaliilor de travaliu a fost constatată în rândul femeilor primipare al căror istoric somatic și obstetrical a fost necomplicat, ceea ce sugerează modificări ale multor verigi care reglează contractilitatea uterină. Clarificarea mecanismelor patogenetice ale dezvoltării anomaliilor de travaliu la femeile primipare necesită cercetări științifice aprofundate, inclusiv metode hormonale, biochimice și electrofiziologice.

Studiind biomecanica contracțiilor eficiente ale travaliului, el consideră că munca externă asupra reconstrucției deformante a colului uterin în prima perioadă a travaliului este un derivat integral al interacțiunii interdependente a unui număr de fenomene funcționale-morfologice și fiziologice:

• îndepărtarea completă a blocadei „hipertrofiei de repaus” din miocite cu activarea activității lor contractile spontane;
• omogenitatea funcțională a unităților contractile ale miometrului, care se află în legătură mecanică directă între ele;
• gradul optim de rezistență a țesutului cervical la deformare;
• formarea a două cavități hidraulice izolate funcțional în uterul în travaliu;
• depunerea și exfuzia sângelui din rezervoarele vasculare ale uterului cu modificări ale volumelor intracavitare ale secțiunilor sale funcționale.

Se știe că sensibilitatea miometrului crește în ultimele zile de sarcină, iar echivalentul biochimic al acestei creșteri a sensibilității este o creștere a numărului de receptori de oxitocină din miometru. Astfel, se poate postula că oxitocina este implicată în procesele responsabile de dezvoltarea travaliului, cu o creștere bruscă a receptorilor de oxitocină din miometru și deciduă observată cu puțin timp înainte de sfârșitul sarcinii. Folosind o tehnică special dezvoltată, cu benzi foarte subțiri de miometru uman cu o secțiune transversală de 2,2 - 10³ ^mm² și 6,1 - 10-3 ^mm², s ^- a constatat că amplitudinea maximă a contracțiilor cauzate de oxitocină a fost cea mai mare în comparație cu prostaglandina F²a _și ceva mai mică decât cea cauzată de prostaglandina E².

O serie de studii experimentale moderne au arătat că semnificația fiziologică a activității uterine în stadiile incipiente este necunoscută. Astfel, în stadiile incipiente ale sarcinii, s-a constatat o concentrație mare de oxitocină în plasma sanguină a oilor, ceea ce nu duce la o creștere a activității miometrului. Acest lucru poate fi explicat prin nivelul scăzut al receptorilor de oxitocină din miometru în aceste stadii. Aceștia stimulează contracțiile uterine la oi și sunt importanți în primul rând în procesul de travaliu, în timp ce receptorii de oxitocină din endometrul oilor mediază răspunsul umoral - eliberarea prostaglandinei _F2a.

Concentrația receptorilor de oxitocină rămâne scăzută pe tot parcursul sarcinii și crește brusc cu câteva ore înainte de naștere, rămâne la un nivel maxim în timpul nașterii și apoi scade la niveluri prenatale la 1-2 zile după naștere. De asemenea, s-a constatat o corelație pozitivă între concentrația receptorilor de oxitocină și activitatea uterină măsurată în unități Montevideo. Astfel, sensibilitatea uterului la oxitocină este reglată de concentrația receptorilor de oxitocină. În plus, uterul uman este relativ insensibil la oxitocină la începutul sarcinii, dar devine foarte sensibil la aceasta imediat înainte de naștere. O creștere de 50-100 de ori a dozei de oxitocină este necesară pentru a induce contracțiile uterine la 7 săptămâni de sarcină, comparativ cu sarcina la termen.

În conformitate cu modificările sensibilității miometrului la oxitocină, concentrația receptorilor de oxitocină a fost scăzută în uterul femeilor neînsărcinate, apoi s-a observat o creștere a concentrației acestora la 13-17 săptămâni de sarcină și apoi o creștere de 10 ori la 28-36 săptămâni de sarcină. Imediat înainte de travaliu, nivelul receptorilor de oxitocină crește suplimentar cu 40%. În stadiile incipiente ale sarcinii, există o creștere a concentrației acestora de doar 2 ori, iar în timpul travaliului, numărul receptorilor de oxitocină din miometru crește de la ISO la ISO față de cel al femeilor neînsărcinate.

Este important de menționat că concentrația receptorilor de oxitocină a fost semnificativ mai mică la femeile însărcinate la care inducerea travaliului cu oxitocină a fost ineficientă, precum și în sarcinile post-termen.

Efectele secundare cardiovasculare ale oxitocinei sunt minime atunci când este administrată intravenos în doze mari. Cu toate acestea, intoxicația cu apă și encefalopatia apar încă din cauza nerecunoașterii faptului că oxitocina are un efect antidiuretic atunci când este administrată în doze mari și că este necesar un control strict al aportului de lichide și al echilibrului electrolitic atunci când este utilizată. Intoxicația cu apă este caracterizată prin greață, vărsături, anorexie, creștere în greutate și letargie. În prezent, este în general acceptat faptul că administrarea oxitocinei pe căi intramusculare, nazale și orale este inacceptabilă în timpul travaliului și este asociată cu un anumit risc de ruptură uterină. Faptul că prostaglandinele cresc considerabil sensibilitatea uterului la oxitocină nu este încă pe deplin apreciat în practica obstetricală, iar cazuri de ruptură uterină au fost observate la femeile care au primit doze complete de oxitocină după administrarea de prostaglandine pentru a accelera maturarea și dilatarea cervicală.

Un număr foarte mare de analogi ai oxitocinei au fost sintetizați și testați experimental. Niciunul dintre ei nu a demonstrat avantaje clare față de oxitocină în practica clinică.

Contraindicațiile pentru administrarea medicamentelor uterotonice sunt:

• discrepanță între dimensiunea fătului și pelvisul mamei (pelvis îngust anatomic și clinic);
• prezența unei cicatrici pe uter după intervenții chirurgicale anterioare (cezariană, enuclearea ganglionilor miomatoși, metroplastie etc.);
• oboseala mamei în travaliu;
• poziții și prezentații incorecte ale fătului;
• suferință fetală intrauterină;
• placenta previa completă;
• dezlipirea placentei normale și joase;
• prezența stenozei vaginale, a unei cicatrici după o ruptură perineală de gradul trei vindecată și a altor modificări cicatriciale în canalul de naștere moale;
• distopie cervicală, atrezie și modificări cicatriciale;
• intoleranță alergică la agenți oxitotici.

Administrarea oxitocinei trebuie începută cu 0,5-1,0 mUI/min, iar dacă o evaluare atentă nu relevă semne de hiperstimulare sau o stare amenințătoare a fătului, atunci doza medicamentului poate fi crescută periodic cu 0,5 mUI/min, cu o pauză de 20-30 de minute. La majoritatea femeilor aflate în travaliu, efectul se observă la doze de oxitocină care nu depășesc 8 mUI/min.