Oamenii de știință au descoperit un nou mecanism imunosupresor în cancerul cerebral

Profesorul asociat Filippo Veglia, Ph.D., și echipa sa de la Institutul Wistar au descoperit un mecanism cheie prin care glioblastomul—un cancer cerebral grav și adesea fatal — suprimă sistemul imunitar, astfel încât tumora să poată crește fără a întâmpina rezistență din partea mecanismelor de apărare ale organismului.

Descoperirea lor a fost publicată în articolul „Glucose-driven histone lactylation promovează activitatea imunosupresoare a macrofagelor derivate din monocite în glioblastom” din Immunity.

„Cercetarea noastră arată că mecanismele de autoconservare a cancerului, dacă sunt suficient de înțelese, pot fi folosite foarte eficient împotriva bolii”, a spus dr. Veglia.

„Aștept cu nerăbdare cercetările viitoare privind mecanismele imunodepresiei metabolice în glioblastom și sper că vom continua să învățăm mai multe despre cum să înțelegem și să combatem mai bine acest cancer.”

Până acum, s-a studiat puțin despre modul în care macrofagele și microglia derivate din monocite creează un micromediu tumoral imunosupresiv în glioblastom.

Laboratorul lui Weglia a investigat mecanismele celulare de imunosupresie în glioblastom și a constatat că, pe măsură ce glioblastomul progresează, macrofagele derivate din monocite încep să depășească numărul microglia, indicând că predominanța macrofagelor derivate din monocite în micromediul tumoral este benefică pentru cancer în ceea ce privește sustragerea răspunsului imun.

Într-adevăr, macrofagele derivate din monocite, dar nu microglia, au blocat activitatea celulelor T (celule imunitare care distrug celulele tumorale) în modelele preclinice și la pacienți. Echipa a confirmat acest lucru prin evaluarea modelelor preclinice de glioblastom cu un număr redus artificial de macrofage derivate din monocite.

Așa cum era de așteptat, modelele cu mai puține macrofage maligne în micromediul tumoral au prezentat rezultate îmbunătățite în comparație cu modelele standard de glioblastom.

Glioblastomul reprezintă puțin peste jumătate din toate tumorile maligne care apar la nivelul creierului, iar prognosticul pentru pacienții diagnosticați cu această boală este extrem de prost: doar 25% dintre pacienți supraviețuiesc în primul an după diagnostic. Glioblastomul este periculos nu numai din cauza locației sale în creier, ci și din cauza micromediului tumoral imunosupresor, care face glioblastomul rezistent la imunoterapii promițătoare.

Prin programarea anumitor celule imunitare, cum ar fi macrofagele (macrofage și microglia derivate din monocite), să lucreze mai degrabă pentru tumoră decât împotriva ei, glioblastomul creează un micromediu tumoral pentru sine care permite cancerului să se dezvolte agresiv în timp ce evită împotriva cancerului. Răspunsuri imune.

Aflarea mecanismului

După ce a confirmat rolul macrofagelor derivate din monocite, laboratorul lui Weglia a încercat să înțeleagă exact cum acţionează aceste celule imunitare asociate cancerului împotriva sistemului imunitar.

Au secvențiat macrofage pentru a determina dacă celulele aveau modele anormale de expresie a genelor care ar putea indica gene care joacă un rol în imunosupresie și au examinat, de asemenea, modelele metabolice ale macrofagelor pentru a înțelege dacă expresia anormală a genelor a fost legată de metabolism.

Analiza genetică și a metabolismului i-a condus la metabolismul glucozei. O serie de teste au arătat că macrofagele derivate din monocite cu metabolism crescut al glucozei și expresia GLUT1, principalul transportator de glucoză, au blocat funcția celulelor T prin eliberarea interleukinei-10 (IL-10).

Echipa a demonstrat că glioblastomul perturbă metabolismul glucozei în aceste macrofage, făcându-le să devină imunosupresoare.

Lactilarea histonelor și rolul acesteia

Cercetătorii au descoperit că cheia activității imunosupresoare a macrofagelor derivate din monocite asociate cu metabolismul glucozei constă într-un proces numit „lactilarea histonelor”. Histonele sunt proteine structurale din genom care joacă un rol cheie în exprimarea genelor precum IL-10 în anumite contexte.

Prin metabolizarea rapidă a glucozei, macrofagele derivate din monocite produc lactat, un produs secundar al metabolismului glucozei. Histonele pot deveni „lactilate” (adică lactatul este integrat în histone), astfel încât organizarea histonelor promovează exprimarea IL-10, care este produsă de macrofagele derivate din monocite pentru a sprijini creșterea celulelor canceroase.

Rezolvarea problemei

Dar cum puteți opri activitatea imunosupresoare a macrofagelor derivate din monocite asociate cu metabolismul glucozei? Dr. Veglia și echipa sa au identificat o posibilă soluție: PERK, o enzimă pe care au identificat-o ca un regulator al metabolismului glucozei și al expresiei GLUT1 în macrofage.

În modelele preclinice de glioblastom, țintirea PERK a perturbat lactilarea histonelor și activitatea imunosupresoare a macrofagelor și, atunci când este combinată cu imunoterapia, a blocat progresia glioblastomului și a indus imunitatea pe termen lung care a protejat creierul de regenerarea tumorii, sugerând că vizarea histonei PERK. Axa de lactilare poate fi o strategie viabilă pentru combaterea acestui cancer cerebral mortal.