Studiul evidențiază nevoia de terapii specifice tipului celular pentru HIV

Cercetătorii de la Universitatea din Illinois au demonstrat importanța țintirii unor tipuri de celule specifice în tratamentul HIV. Studiul lor, publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences, este unul dintre primii care examinează efectele diferențiale sau specifice tipului de celule ale modulării latenței HIV asupra celulelor mieloide.. Celule, un tip de celulă imunitară produsă în măduva osoasă.

Unul dintre obstacolele majore în calea eliminării infectia cu HIV este gestionarea latenței sau a perioadei în care o celulă infectată rămâne latentă și nu poate produce virus. Celulele HIV latente se adună în organism în locuri cunoscute sub numele de rezervoare. Rezervoarele latente sunt problematice, deoarece pot începe să producă virus în orice moment.

Eradicarea completă a bolii va necesita îndepărtarea tuturor celulelor latente din organism sau rezistența permanentă la stimulii de activare. Cu toate acestea, reactivarea poate fi cauzată de o varietate de factori, inclusiv de semnale care direcționează diferențierea celulelor mieloide.

Reglarea latenței HIV în macrofagele derivate din monocite (MDM) poate prezenta un risc de răspândire virală. Diferențierea monocitelor în macrofage poate provoca reactivarea HIV, potențial promovând răspândirea virală în țesuturi (stânga sus). Candidatul clinic, Auranofin, reduce ADN-ul viral din sânge și promovează latența HIV în celulele T și monocite, dar provoacă reactivarea HIV în MDM (stânga jos). În MDM, emitem ipoteza că inhibarea TrxR de către Auranofin duce la acumularea de specii reactive de oxigen (ROS), care determină activarea NF-kB și activarea promotorului HIV LTR (dreapta). Inhibarea TrxR reduce potențial reducerea substratului, permițând proteinei Tat să rămână predominant oxidată, unde se poate lega de TAR și poate iniția transcripția HIV. Sursa: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

De mulți ani, cercetările privind un remediu pentru HIV s-au concentrat pe două abordări cunoscute sub denumirea de „șoc și ucide” și „blochează și blochează”. Prima funcționează împreună cu terapia antiretrovială pentru a activa celulele infectate latent și a le ucide prin apoptoză sau moartea celulelor programată, în timp ce cea de-a doua face ca celulele infectate să intre într-o stare latentă profundă din care nu se pot reactiva singure.

Cercetarea în jurul acestor tehnici s-a concentrat în mod tradițional pe un tip de celule albe din sânge numite celule T, care sunt ținta principală a infecției cu HIV. Cu toate acestea, rezervoarele latente nu constau numai din celule T; de fapt, ele conțin zeci de tipuri diferite de celule, fiecare cu propriile modele unice de exprimare a genei HIV.

„Există o mare diversitate de celule, chiar și într-o singură linie”, a spus Collin Kieffer, profesor asistent de microbiologie și autor al lucrării. „Variabilitatea răspunsului în aceste rezervoare crește cu fiecare tip de celulă nou.”

Alexandra Blanco, o studentă absolventă în laboratorul lui Kieffer, a vrut să studieze tipurile de celule care au fost omise în cercetarea tradițională a HIV. Concentrându-se pe celulele mieloide, ea a generat o bibliotecă de clone care conține 70 de populații de monocite infectate latent. Blanco a analizat apoi populațiile clonale și răspunsurile acestora la activare. Răspunsurile au variat semnificativ, evidențiind marea diversitate în cadrul unui singur tip de celulă.

Această observație ridică o nouă întrebare: tipurile de celule diferite prezintă într-adevăr răspunsuri diferite la tratamentele cu latența HIV? Într-adevăr, rezultatele studiului lor au arătat că unele terapii anti-HIV latenței pot promova latența în celulele T și monocite, în timp ce în macrofage pot inversa latența.

„Nu toate celulele din organism sunt la fel”, a spus Kieffer. „Deci are sens ca nu toate celulele infectate să răspundă la virus în același mod.”

Lucrarea lor subliniază necesitatea ca viitoarele tratamente HIV să ia în considerare toate tipurile de celule și modul în care fiecare celulă ar putea răspunde la potențialele terapii.

Descoperirile lor se bazează pe cercetările lui Roy Dar, un fost profesor de bioinginerie din Illinois al cărui laborator a studiat eterogenitatea expresiei genei HIV.

„El a început și noi am preluat-o și am adus-o acolo unde este acum”, a spus Kieffer. „Deci, colaborarea a dat startul acestor rezultate. S-a transformat într-o nouă direcție pentru laboratorul nostru și suntem foarte încântați de asta.”

O descoperire suplimentară și neașteptată din analiza lui Blanco a relevat schimbări în dimensiunea și forma celulelor ca răspuns la infecție, sugerând că HIV poate modifica morfologia celulei. Următorul obiectiv al lui Blanco este de a determina mecanismele biologice care stau la baza acestor modificări fenotipice.

Kieffer și membrii săi de laborator așteaptă, de asemenea, cu nerăbdare să-și reproducă rezultatele, care au fost realizate în mare parte pe o linie celulară, în celule primare. Replicarea rezultatelor într-un model mai asemănător uman ar îmbunătăți relevanța clinică a studiului, a explicat Kieffer.

„Am dori să facem ecrane mai mari în celulele T, monocite și macrofage pentru a identifica potențiale medicamente care ar putea funcționa în toate aceste tipuri de celule”, a spus Blanco. „Am putea găsi și mai multe molecule care nu se comportă într-o manieră specifică tipului de celulă.”