Molecula mică arată promițătoare pentru repararea tecii de mielină

Când au fost tratați cu un nou inhibitor al funcției proteice numit ESI1, șoarecii care imită simptomele sclerozei multiple (SM) și celulele creierului uman crescute în laborator au demonstrat capacitatea de a repara teci de mielină, care protejează funcția axonală sănătoasă.

Această descoperire, publicată în jurnalul Cell pare să depășească provocările care au împiedicat de mult timp încercările anterioare de a inversa o formă de afectare a nervilor care le lipsește controlul motorului persoanelor cu SM. Iar funcția cognitivă scade treptat la mulți oameni pe măsură ce îmbătrânesc.

„În prezent, nu există terapii eficiente pentru a repara deteriorarea mielinei în bolile demielinizante devastatoare, cum ar fi SM”, spune autorul corespondent al studiului Q. Richard Lu, Ph.D., un expert în cercetarea creierului la Cincinnati Children's. „Aceste rezultate sunt semnificative deoarece sugerează noi căi de tratament care pot schimba focalizarea terapeutică de la gestionarea simptomelor la promovarea activă a reparării și regenerării mielinei.”

Stimularea vindecării prin îndepărtarea obstacolelor

Perspectiva critică care a condus la noile descoperiri a fost observația că zonele deteriorate ale creierului în SM conțin încă tipul de celule necesare pentru a repara deteriorarea mielinei, dar boala activează alte tipuri de celule și semnale care lucrează împreună pentru a suprima funcția de reparare.

Aceste celule benefice din creier, numite oligodendrocite, sunt responsabile pentru producerea tecilor de mielină, care se înfășoară în jurul axonilor celulelor nervoase, precum izolația de plastic în jurul unui fir. Când mielina de protecție este deteriorată, fie din cauza bolii, fie din cauza uzurii odată cu vârsta, semnalizarea nervoasă este întreruptă. În funcție de unde duc nervii afectați, aceste tulburări pot afecta mișcarea, vederea, gândirea etc.

În esență, echipa de cercetare a găsit o modalitate de a debloca procesul de reparare suprimat, eliberând oligodendrocitele (OL) pentru a-și face treaba.

Identificarea modificărilor genetice și a semnalelor implicate în procesul de suprimare a reparării și găsirea unui compus cu moleculă mică care poate inversa suprimarea a fost o sarcină dificilă. Proiectul, care a durat peste cinci ani, a inclus patru coautori și 29 de coautori de la Cincinnati Children's, Universitatea din Cincinnati și alte 14 instituții, inclusiv universități din Australia, China, Germania, India, Singapore și Marea Britanie.

Principalele constatări ale echipei:

Identificarea unui mecanism care previne producția de mielină în SM

Analiza țesuturilor conservate de autopsie a arătat că OL din leziunile SM le lipsește un semn activ de histone numit H3K27ac, în timp ce exprimă niveluri ridicate de alte două semne de histonă represivă, H3K27me3 și H3K9me3, asociate cu suprimarea activității genetice.

Găsirea unui compus care poate inversa suprimarea

Echipa de cercetare a examinat o bibliotecă de sute de compuși cu molecule mici despre care se știe că vizează enzimele care pot modifica expresia genelor și pot influența OL suprimate. Echipa a stabilit că compusul ESI1 (Inhibitor de suprimare epigenetică-1) a fost de aproape cinci ori mai puternic decât orice alt compus examinat.

Compusul a triplat nivelurile marcajului de histonă dorit H3K27ac în OL, reducând în același timp în mod dramatic nivelurile a două semne de histonă represive. În plus, studiul a dezvăluit un nou mod în care ESI1 promovează crearea de noduri regulatoare speciale fără membrană, cunoscute sub numele de „condens biomolecular”, în interiorul nucleului celular care controlează nivelul de grăsime și colesterol.

Acești noduri acționează ca puncte focale pentru a îmbunătăți producția de grăsimi esențiale și colesterol necesare pentru a crea mielina, o componentă importantă a fibrelor nervoase.

Demonstrarea beneficiilor la șoareci și la țesutul uman crescut în laborator

Atât la șoarecii în vârstă, cât și la șoarecii care imita MS, tratamentul cu ESI1 a stimulat producția de teaca de mielină și a îmbunătățit funcția neurologică pierdută. Testarea a inclus urmărirea activării genelor, măsurarea microscopică a noii teci de mielină care înconjoară axonii și observarea că șoarecii tratați au realizat un labirint de apă mai rapid.

Echipa a testat apoi tratamentul pe celulele creierului uman crescute în laborator. Echipa a folosit un tip de organoide cerebrale, organoizi de mielină, care sunt mult simplificate în comparație cu un creier plin, dar produc în continuare celule mielinizante complexe. Când organoizii au fost expuși la ESI1, tratamentul a prelungit teaca de mielină a celulelor mielinizante, a raportat studiul.

Consecințele și pașii următori

SM este cea mai cunoscută dintre mai multe boli neurodegenerative majore. Noile descoperiri ar putea inspira o nouă abordare pentru a opri efectele degenerative ale acestor afecțiuni, spune Lu.

Tratamentele de regenerare a mielinei pot fi, de asemenea, utile pentru persoanele care se recuperează după leziuni ale creierului și măduvei spinării.

Dar cea mai mare implicație a studiului este posibilitatea de a utiliza ESI1 sau compuși similari pentru a ajuta la încetinirea sau chiar la inversarea pierderii cognitive care apare adesea odată cu vârsta. Multe studii au arătat că pierderea mielinei joacă un rol în pierderea cognitivă legată de vârstă, spune Lu.

Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina dacă studiile clinice cu ESI1 pot fi inițiate ca tratament potențial. De exemplu, efectele ESI1 pot necesita modificare prin ajustarea dozei și a duratei tratamentului sau prin utilizarea „terapiei pulsatile” în anumite ferestre de timp. De asemenea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina dacă pot fi dezvoltați compuși chiar mai eficienți decât ESI1.

„Acest studiu este doar începutul”, spune Lu. „Înainte de descoperirea lui ESI1, majoritatea oamenilor de știință credeau că eșecul remielinizării în SM se datora dezvoltării progenitoare oprite. Acum arătăm dovada conceptului că inversarea inhibării activității în OL prezente în creierul deteriorat poate permite regenerarea mielinei.” p>