Metformin revizuit: Calea cerebrală stă la baza efectului său antidiabetic

Deși metformina a fost principalul tratament pentru diabetul de tip 2 timp de mai bine de 60 de ani, cercetătorii încă nu înțeleg pe deplin cum funcționează exact.

Oamenii de știință de la Baylor College of Medicine, împreună cu colegi internaționali, au descoperit un factor necunoscut anterior care mediază efectele clinic semnificative ale metforminului: creierul. Prin identificarea implicării căilor cerebrale în acțiunea antidiabetică a metforminului, cercetătorii au deschis noi posibilități pentru un tratament mai eficient și mai precis al diabetului.

Studiul este publicat în revista Science Advances.

„Se crede de mult timp că metformina scade nivelul glucozei din sânge în principal prin inhibarea producției sale în ficat. Unele studii au sugerat un efect prin intestin”, a declarat autorul principal, Dr. Makoto Fukuda, profesor asistent de pediatrie (departamentul de nutriție) la Baylor College of Medicine.

„Am decis să studiem creierul deoarece este recunoscut ca un regulator important al metabolismului glucozei în întregul organism. Am vrut să aflăm dacă și cum este implicat creierul în efectele antidiabetice ale metforminei.”

Echipa s-a concentrat pe o proteină mică numită Rap1, care se găsește într-o anumită regiune a creierului numită hipotalamus ventromedial (VMH). Cercetătorii au descoperit că capacitatea metforminei de a reduce glicemia la doze relevante clinic depinde de dezactivarea Rap1 în această regiune a creierului.

Pentru a testa acest lucru, Fukuda și colegii săi au folosit șoareci modificați genetic cărora le lipsea Rap1 în VMH. Acești șoareci au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi pentru a imita diabetul de tip 2. Când li s-au administrat doze mici de metformină, medicamentul nu a scăzut nivelul de glucoză. Cu toate acestea, alte medicamente pentru diabet, cum ar fi insulina și agoniștii GLP-1, au continuat să funcționeze.

Pentru a confirma rolul creierului, cercetătorii au injectat microdoze de metformină direct în creierul șoarecilor diabetici. Rezultatul a fost o reducere semnificativă a nivelului de zahăr din sânge - chiar și la doze de mii de ori mai mici decât cele administrate în mod obișnuit pe cale orală.

„De asemenea, am analizat ce celule din VMH sunt implicate în acțiunea metforminei”, a spus Fukuda. „Am descoperit că neuronii SF1 sunt activați atunci când metformina intră în creier, ceea ce indică faptul că sunt implicați direct în mecanismul de acțiune al medicamentului.”

Folosind secțiuni de creier, oamenii de știință au înregistrat activitatea electrică a acestor neuroni. Metforminul i-a activat pe majoritatea, dar numai în prezența Rap1. La șoarecii cărora le lipsea Rap1 în acești neuroni, metforminul nu a avut niciun efect, demonstrând că Rap1 este necesar pentru ca metforminul să „activeze” aceste celule cerebrale și să scadă nivelurile de glucoză.

„Această descoperire schimbă modul în care percepem metformina”, spune Fukuda. „Acesta funcționează nu doar în ficat și intestine, ci și în creier. Am descoperit că, în timp ce ficatul și intestinele necesită concentrații mari de medicament, creierul răspunde la doze foarte mici.”

Deși puține medicamente antidiabetice afectează creierul, acest studiu arată că metformina, utilizată pe scară largă, a făcut acest lucru tot timpul.

„Aceste descoperiri deschid calea către noi tratamente pentru diabet care vizează direct această cale cerebrală”, spune Fukuda.
„În plus, se știe că metformina are efecte benefice suplimentare, cum ar fi încetinirea îmbătrânirii creierului. Intenționăm să studiem dacă aceeași cale de semnalizare Rap1 din creier este responsabilă pentru aceste efecte.”