Radioterapia ajută la depășirea rezistenței la imunoterapie în cazul unor tipuri de cancer

Prin activarea sistemului imunitar, radioterapia face ca anumite tumori rezistente la imunoterapie să devină susceptibile la tratament, ceea ce duce la rezultate pozitive pentru pacienți, potrivit unui nou studiu condus de oamenii de știință de la Institutul Bloomberg-Kimmel pentru Oncologie Imunologică din cadrul Centrului de Cancer Johns Hopkins Kimmel și al Institutului de Cancer din Olanda.

Într-un studiu publicat în revista Nature Cancer, oamenii de știință au analizat în detaliu biologia moleculară a cancerului pulmonar fără celule mici pentru a afla ce se întâmplă la nivel celular și molecular în timp, atunci când cancerul este tratat fie cu radioterapie urmată de imunoterapie, fie doar cu imunoterapie.

Ei au descoperit că radioterapia combinată cu imunoterapia a indus un răspuns imun antitumoral sistemic în cancerul pulmonar, care nu răspunde de obicei la imunoterapie. Terapia combinată a demonstrat, de asemenea, un răspuns clinic îmbunătățit la pacienții ale căror tumori au prezentat semne de rezistență la imunoterapie.

Clinic, rezultatele sugerează că radioterapia poate ajuta la depășirea rezistenței la imunoterapie la unii pacienți.

„Pentru un subset de cancere pulmonare pentru care, de obicei, nu ne așteptăm la un răspuns terapeutic, radioterapia poate fi deosebit de eficientă în a ajuta la ocolirea rezistenței primare la imunoterapie; acest lucru se poate aplica și rezistenței dobândite”, a declarat autorul principal al studiului, Valsamo („Elsa”) Anagnostou, MD, PhD, codirector al Programului de Tumori ale Tractului Digestiv și Aerian Superior, director al Bioarhivelor de Oncologie Toracică, șef al Grupului de Analiză Oncologică de Precizie, codirector al Panelului de Oncologie Moleculară și codirector al Centrului pentru Medicină de Precizie în Cancerul Pulmonar al Universității Johns Hopkins.

Oamenii de știință au căutat de mult timp să înțeleagă mai bine de ce unele tumori devin rezistente la imunoterapie - o strategie de tratament care folosește propriul sistem imunitar al organismului pentru a combate celulele canceroase - și cum să întrerupă această rezistență.

Radioterapia a fost propusă ca o posibilă modalitate de a induce un răspuns imun sistemic printr-un fenomen unic numit efect abscopal.

Radiațiile aplicate la locul tumorii primare distrug, de obicei, celulele tumorale și le eliberează conținutul în micromediul local. Uneori, sistemul imunitar recunoaște acest conținut, „învață” amprenta moleculară a tumorii și apoi activează celulele imune din tot corpul pentru a ataca celulele canceroase din alte zone ale tumorii care nu au fost vizate de radiații, inclusiv cele aflate departe de locul primar.

Din cauza acestui efect, radioterapia ar putea îmbunătăți eficacitatea imunoterapiei împotriva cancerului chiar și în zonele care nu au fost iradiate. Cu toate acestea, se cunosc puține lucruri despre biologia moleculară a efectului abscopal sau despre cum se poate prezice când și la ce pacienți va apărea acesta.

Pentru a studia acest fenomen, Anagnostou și colegii ei au obținut probe de la pacienți cu cancer pulmonar în momente diferite pe parcursul tratamentului lor și din diferite locuri din corp, nu doar de la tumora primară.

Ei au colaborat cu Willemijn Thielen și Paul Baas de la Institutul Olandez de Cancer, care desfășurau un studiu clinic de fază II care analiza efectul radioterapiei urmate de imunoterapie, în special inhibitorul PD-1 pembrolizumab.

Cu ajutorul lui Thielen și Baas, echipa lui Anagnostou a analizat 293 de probe de sânge și tumori de la 72 de pacienți, prelevate la momentul inițial și la trei până la șase săptămâni după începerea tratamentului. Pacienții din grupul de control au primit doar imunoterapie, în timp ce grupul experimental a primit radioterapie urmată de imunoterapie.

Echipa a efectuat apoi analize multi-omice asupra probelor - adică a combinat o varietate de instrumente „-omice”, inclusiv genomică, transcriptomică și diverse teste celulare, pentru a caracteriza în profunzime ce se întâmpla cu sistemul imunitar la nivel sistemic și în micromediul local al tumorilor care nu au fost expuse direct la radiații.

În special, echipa s-a concentrat pe tumorile imunologic „reci” - tumori care de obicei nu răspund la imunoterapie. Aceste tumori pot fi identificate prin anumiți biomarkeri: încărcătură mutațională scăzută, lipsa expresiei proteinei PD-L1 sau prezența mutațiilor în calea de semnalizare Wnt.

După radioterapie și imunoterapie, echipa a descoperit că tumorile „reci”, cele aflate departe de locul iradierii, au prezentat o reorganizare semnificativă a micromediului tumoral. Anagnostou descrie acest lucru ca o „încălzire” a tumorilor - o tranziție de la o activitate imună scăzută sau absentă la zone inflamate cu activitate imună marcată, inclusiv o extindere a populațiilor noi și preexistente de celule T.

„Rezultatele noastre evidențiază modul în care radiațiile pot spori răspunsul imun antitumoral sistemic în cancerul pulmonar, care este puțin probabil să răspundă doar la imunoterapie”, a declarat autorul principal al studiului, Justin Huang, care a condus analizele multiomice.

„Munca noastră evidențiază valoarea colaborării internaționale și interdisciplinare în transpunerea cunoștințelor despre biologia cancerului la nivel clinic.” Huang a primit Premiul pentru Cercetare Paul Ehrlich 2025, ca recunoaștere a descoperirilor inovatoare realizate de tineri cercetători și de supervizorii acestora de la Facultatea de Medicină a Universității Johns Hopkins.

Lucrând cu Kelly Smith, doctor în științe, profesor asociat de oncologie la Centrul de Cancer Kimmel și investigator la Institutul Bloomberg-Kimmel pentru Oncologie Imunologică, echipa lui Anagnostou s-a concentrat pe pacienții care au obținut supraviețuirea pe termen lung cu radiații combinate și imunoterapie și a efectuat un test funcțional pentru a vedea ce fac celulele T ale acestor pacienți în organism.

În culturile celulare, aceștia au confirmat că celulele T s-au extins la pacienții care au primit radiații și că imunoterapia a recunoscut într-adevăr neoantigene specifice asociate cu mutații în tumorile pacienților.

În cele din urmă, prin urmărirea rezultatelor pacienților în studiul clinic, echipa a observat că pacienții cu tumori imunologic reci care au fost „încălziți” prin radioterapie au avut rezultate mai bune ale tratamentului decât cei care nu au primit radioterapie.

„A fost incredibil de interesant și a încununat cu adevărat întregul proces”, spune Anagnostou. „Nu numai că am documentat efectul abscopal, dar am și corelat răspunsul imun cu rezultatele clinice în cazul tumorilor care, de obicei, nu se așteaptă să răspundă la imunoterapie.”

Folosind probe de la aceleași cohorte de pacienți, echipa lucrează acum la cartografierea răspunsului organismului la imunoterapie prin detectarea ADN-ului tumoral circulant (ctADN) în sânge. Lucrarea a fost prezentată pe 28 aprilie la reuniunea anuală a Asociației Americane pentru Cercetarea Cancerului din Chicago.