Îmbunătățirea mitocondriilor inversează acumularea de proteine în îmbătrânire și Alzheimer

Se știe de mult timp că un semn distinctiv al bolii Alzheimer și al majorității altor boli neurodegenerative este formarea de agregate de proteine insolubile în creier. Chiar și cu o îmbătrânire normală fără boală, proteinele insolubile se acumulează.

Până în prezent, abordările pentru tratamentul bolii Alzheimer nu au luat în considerare contribuția insolubilității proteinelor ca fenomen general, ci s-au concentrat pe una sau două proteine insolubile. Recent, cercetătorii de la Institutul Buck au finalizat un studiu sistematic pe viermi care prezintă o imagine complexă a relațiilor dintre proteinele insolubile din bolile neurodegenerative și îmbătrânirea. În plus, lucrarea a arătat o intervenție care ar putea inversa efectele toxice ale agregatelor prin îmbunătățirea sănătății mitocondriale.

„Descoperirile noastre sugerează că țintirea proteinelor insolubile poate oferi o strategie pentru prevenirea și tratarea diferitelor boli legate de vârstă”, a spus Edward Anderton, Ph.D., un postdoctoral în laboratorul lui Gordon Lithgow și unul dintre primii autori ai studiului publicat în Revista GeroScience.

„Studiul nostru arată cum menținerea mitocondriilor sănătoase poate combate agregarea proteinelor asociată atât cu îmbătrânirea, cât și cu boala Alzheimer”, a spus Manish Chamoli, Ph.D., un postdoctoral în laboratorul lui Gordon Lithgow și Julie Andersen, și unul dintre primii autori ai studiului. „Prin îmbunătățirea sănătății mitocondriale, putem încetini sau inversa aceste efecte nocive, oferind noi tratamente atât pentru îmbătrânire, cât și pentru bolile legate de vârstă.”

Rezultatele confirmă ipoteza gerontologică

Legătura strânsă dintre proteinele insolubile care contribuie la îmbătrânirea normală și boala susține, de asemenea, o imagine mai largă a modului în care apar îmbătrânirea și bolile asociate.

„Am susține că această lucrare susține ipoteza gerontologică conform căreia există o cale comună atât pentru boala Alzheimer, cât și pentru îmbătrânirea în sine. Îmbătrânirea cauzează boli, dar factorii care duc la boli apar foarte devreme în viață,” – a spus Gordon Lithgow, Ph.D., Profesor Baca, vicepreședinte pentru afaceri academice și autor principal al studiului.

Faptul că echipa a descoperit un proteom insolubil de bază îmbogățit în numeroase proteine care nu fuseseră luate în considerare anterior creează noi ținte pentru cercetare, a spus Lithgow. „Într-un fel, ridică întrebarea dacă ar trebui să ne uităm la cum arată boala Alzheimer la persoanele foarte tinere”, a spus el.

Dincolo de amiloid și tau

Până acum, cele mai multe cercetări privind boala Alzheimer s-au concentrat pe acumularea a două proteine: beta amiloid și tau. Cu toate acestea, există de fapt mii de alte proteine în aceste agregate insolubile, a spus Anderton, iar rolul lor în boala Alzheimer a fost necunoscut. În plus, laboratorul lor și alții au observat că în timpul procesului normal de îmbătrânire fără boală are loc și o acumulare de proteine insolubile. Aceste proteine insolubile de la animale bătrâne, atunci când sunt amestecate cu beta-amiloid in vitro, accelerează agregarea amiloidului.

Echipa s-a întrebat care este legătura dintre acumularea de agregate Alzheimer și îmbătrânirea fără boală. Concentrându-se pe beta-amiloid, ei au folosit o tulpină a viermelui microscopic Caenorhabditis elegans, folosită de mult în cercetarea îmbătrânirii, care a fost modificată genetic pentru a produce proteină amiloidă umană.

Anderton a spus că echipa a bănuit că beta-amiloid ar putea cauza un anumit grad de insolubilitate în alte proteine. „Am descoperit că beta-amiloid provoacă o insolubilitate masivă, chiar și la animalele foarte tinere”, a spus Anderton. Ei au descoperit că există un subset de proteine care par a fi foarte vulnerabile la insolubilitate, fie datorită adăugării beta-amiloidului, fie în timpul procesului normal de îmbătrânire. Ei au numit acest subset vulnerabil „proteomul insolubil de bază.”

Echipa a demonstrat, de asemenea, că miezul proteomului insolubil este umplut cu proteine care au fost deja legate de diferite boli neurodegenerative dincolo de Alzheimer, inclusiv Parkinson, Huntington și boli prionice.

„Studiul nostru sugerează că amiloidul poate acționa ca un motor al acestei agregari normale legate de vârstă”, a spus Anderton. „Acum avem dovezi clare, cred pentru prima dată, că atât amiloidul, cât și îmbătrânirea afectează aceleași proteine în moduri similare. Este foarte posibil un cerc vicios în care îmbătrânirea cauzează insolubilitate, iar beta-amiloidul cauzează, de asemenea, insolubilitate și doar le întăresc pe fiecare. Altele."

Proteina amiloidă este foarte toxică pentru viermi, iar echipa a vrut să găsească o modalitate de a inversa această toxicitate. „Deoarece sute de proteine mitocondriale devin insolubile atât în timpul îmbătrânirii, cât și după exprimarea beta-amiloidului, ne-am gândit că dacă am putea îmbunătăți calitatea proteinelor mitocondriale cu un compus, atunci poate că am putea inversa unele dintre efectele negative ale beta-amiloidului”, a spus Anderton.. Exact asta au descoperit folosind urolitina A, un metabolit natural produs în intestin atunci când mâncăm zmeură, nucă și rodie despre care se știe că îmbunătățește funcția mitocondrială: a întârziat semnificativ efectele toxice ale beta-amiloidului.

„Ceea ce a fost clar din datele noastre a fost importanța mitocondriilor”, a spus Anderton. O concluzie, spun autorii, este că sănătatea mitocondrială este esențială pentru sănătatea generală. "Mitocondriile au o legătură puternică cu îmbătrânirea. Au o legătură puternică cu beta-amiloid", a spus el. „Cred că studiul nostru este unul dintre puținele care arată că insolubilitatea și agregarea acestor proteine pot fi o legătură între cele două procese.”

„Deoarece mitocondriile sunt atât de importante pentru toate acestea, o modalitate de a întrerupe ciclul de declin este înlocuirea mitocondriilor deteriorate cu mitocondrii noi”, a spus Lithgow. „Cum să faci asta? Trebuie să faci mișcare și să mănânci o dietă sănătoasă.”