Mecanismul de conversie a lipoproteinelor „bune” în „rele” a fost clarificat

Oamenii de stiinta americani de la Laboratorul Lawrence Berkeley National de cele din urmă a descoperit modul în care o proteină - transportor de esteri de colesterol (CETP) asigură transferul de colesterol din „binele“-lipoproteine cu densitate mare (HDL ) la „rau“ lipoproteine cu densitate joasă (a LDLs). Acest lucru deschide noi perspective pentru proiectarea noii generații CETP inhibitori mai sigure și mai eficiente , care ar putea împiedica dezvoltarea bolilor cardiovasculare.

(1) CETP pătrunde în HDL. (2) Formarea porilor la ambele capete ale CETP. (3) Porii se îmbină cu cavitatea din CETP, formând un canal pentru transferul de colesterol, (4) ceea ce duce la o scădere a dimensiunii HDL. (Ilustrație Gang Ren / Lab Berkeley.)

El conduce echipa de cercetare, care a inregistrat pentru prima data reprezentarea structurala a interactiilor CETP cu HDL si LDL, Gan Ren, un expert in microscopie electronica si un om de stiinta de stiinta materialelor de la Lawrence Lab din Berkeley. Hărțile structurale și analizele structurale obținute de ea confirmă ipoteza că colesterolul este transferat de la HDL la LDL printr-un tunel care trece prin centrul moleculei CETP.

Conform cercetătorilor, CETP este o moleculă asimetrică mică (53 kDa) asemănătoare unei banane cu un domeniu N-terminal în formă de pană și un domeniu sferic C-terminal. Oamenii de știință au descoperit că N-terminalul penetrează HDL, în timp ce terminalul C interacționează cu LDL. Analiza structurală le-a permis să prezinte o ipoteză că această interacțiune triplă este capabilă să genereze un efort care răstoarnă terminalele, formând pori la ambele capete ale CETP. Porii, la rândul lor, sunt împerecheați în cavitatea centrală a moleculei CETP, formând un tunel, care servește ca un fel de apeduct pentru mișcarea colesterolului din HDL.

Rezultatele lucrării sunt publicate în revista Nature Chemical Biology.

Bolile cardiovasculare (în principal ateroscleroza) rămân principala cauză a morții precoce în SUA și în lume. Nivelurile crescute ale colesterolului LDL și (sau) scăderea - colesterolului HDL în plasma sanguină, în parte, sunt principalii factori de risc pentru dezvoltarea insuficienței cardiace. De aceea, crearea de inhibitori eficienți ai CETP a devenit o abordare farmacologică foarte populară în tratamentul bolilor cardiovasculare. Dar, în ciuda celui mai mare interes clinic în CETP, până în prezent, sa știut puțin despre mecanismul transferului de colesterol între lipoproteine. A rămas neclar chiar cum se leagă CETP de aceste lipoproteine.

Dl Ren explică faptul că este foarte dificil să se studieze mecanismele CETP utilizând metode structurale și imagistice standard, deoarece interacțiunea cu CETP modifică dimensiunea, forma și chiar compoziția lipoproteinelor, în special HDL. Echipa sa a avut succes datorită tehnicii de microscopie cu contrast negativ, al cărei protocol optimizat a fost dezvoltat de om de știință și de colegii săi pentru a descrie modul în care CETP interacționează cu particulele sferice de HDL și LDL. O tehnică specială pentru prelucrarea imaginilor rezultate a permis crearea unei reconstrucții tridimensionale a moleculei CETP și a aductului CETP-HDL. Modelarea dinamicii sistemului a făcut posibilă calcularea mobilității moleculare a CETP și prezicerea modificărilor asociate transferului de colesterol.

Potrivit lui Gan Jen, modelul creat în general conturează mecanismul prin care se produce transferul colesterolului. Acesta este într-adevăr un pas important spre dezvoltarea unui proiect rațional al inhibitorilor CETP ai unei noi generații pentru tratamentul bolilor cardiovasculare.