Medicamentul reprogramează macrofagele și suprimă creșterea tumorilor de prostată și vezică urinară

O nouă terapie care reprogramează celulele imune pentru a spori activitatea antitumorală a ajutat la micșorarea tumorilor de prostată greu de tratat și ale vezicii urinare. Stil> la soareci. Această descoperire a fost făcută de oamenii de știință de la Centrul de Oncologie. Kimmel Johns Hopkins și Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Imunotherapy, precum și Johns Hopkins Drug Development Research Group.

Imunoterapia, care ajută sistemul imunitar să recunoască și să lupte împotriva tumorilor, au revoluționat tratamentul multor tipuri de cancer. Cu toate acestea, aceste terapii, care sporesc producția și activarea celulelor T care ucid celulele tumorale, nu au fost eficiente împotriva formelor agresive de cancer de prostată și vezică urinară.

Domeniul oncologiei s-a chinuit de mult să înțeleagă de ce imunoterapiile nu funcționează eficient pentru aceste tipuri de cancer și cum să le îmbunătățească performanța. Autorul principal al studiului, Jelani Zarif, Ph.D., profesor de oncologie la Johns Hopkins, și colegii săi au bănuit că de vină sunt celulele imunitare numite macrofage. În anumite condiții, macrofagele ajută tumorile să crească și să suprime activitatea celulelor T, slăbind răspunsul imunitar la cancer.

„Accentul muncii noastre este de a reprograma macrofagele asociate tumorilor care suprimă imunitatea în celule imunitare care stimulează răspunsurile antitumorale pentru a îmbunătăți răspunsurile terapeutice la imunoterapii și alte tratamente standard pentru cancer”, spune Zarif.

Macrofagele care suprimă imunitatea depind de aminoacidul glutamina. Zarif și colegii săi au arătat anterior că precursorii macrofagelor numiți monocite se dezvoltă în macrofage care activează imunitatea atunci când sunt cultivați in vitro fără glutamina. În schimb, atunci când monocitele sunt cultivate cu glutamina, ele devin macrofage care suprimă imunitatea.

Zarif și echipa sa au emis ipoteza că medicamentele care blochează accesul celulelor imune la glutamina ar schimba echilibrul macrofagelor către tipul care promovează imunitatea și ar ajuta la micșorarea tumorilor. Cercetările au arătat că un medicament numit 6-diazo-5-oxo-L-norleucină (DON), care privează tumorile de glutamină, micșorează tumorile care depind de glutamina pentru creștere. Cu toate acestea, dezvoltarea acestui medicament ca terapie împotriva cancerului a fost abandonată cu zeci de ani în urmă din cauza toxicității sale gastrointestinale și a efectelor secundare dăunătoare.

În schimb, Zarif a folosit un medicament experimental de blocare a glutaminei dezvoltat de co-autorii studiului Barbara Slusher, Ph.D., director al Johns Hopkins Drug Development Research Group, și Jonathan Powell, M.D., Ph.D., fost asociat director al Institutului Bloomberg~Kimmel pentru Imunoterapia Cancerului. Medicamentul, JHU083, este un tip de moleculă numită prodrag pe care celulele din interiorul corpului o transformă în medicamentul activ.

În mod specific, JHU083 se poate converti numai în forma sa activă de blocare a glutaminei în cadrul tumorii, prevenind efectele secundare dăunătoare în alte părți ale corpului. Studiile arată că medicamentul micșorează tumorile, reduce răspândirea cancerului și crește supraviețuirea la animalele cu cancer de piele, colon, sânge și creier, precum și unele forme de cancer mamar greu de tratat.

„Barbara Slusher și echipa ei au schimbat chimia medicamentului, astfel încât acesta să circule inactiv în tot organismul și să fie activat doar atunci când intră în celulele canceroase”, explică Zarif. „Deoarece forma activă este eliberată numai în celulele canceroase, se pot administra doze mai mici, reducând și mai mult riscul de efecte secundare.”

Zarif și colegii săi au arătat că JHU083 a blocat utilizarea glutaminei în tumorile de prostată și vezică urinară la șoareci, reducând creșterea tumorii și provocând moartea celulelor tumorale. De asemenea, a reprogramat macrofagele de suprimare a sistemului imunitar în macrofage de stimulare a sistemului imunitar. Macrofagele înseși au început să distrugă celulele tumorale. De asemenea, au ajutat la atragerea celulelor T și a celulelor ucigașe naturale către tumori.

Adăugarea unei imunoterapii numită inhibitor al punctului de control, care îmbunătățește activarea celulelor T în tumori, nu a crescut efectele JHU083. Zarif a explicat că acest lucru a fost probabil pentru că există deja multă activitate imună antitumorală în tumorile tratate cu JHU083.

„JHU083 poate fi o terapie anti-cancer promițătoare pentru tumorile cu macrofage imunosupresoare și prea puține celule T”, spune el. „Ar putea fi, de asemenea, un tratament promițător pentru tumorile care nu răspund la inhibitorii punctelor de control.”

Zarif intenționează să colaboreze cu colegii de la Johns Hopkins pentru a lansa un studiu clinic al JHU083 la pacienții cu cancer de prostată sau de vezică urinară greu de tratat, pentru a testa dacă micșorează tumorile și previne metastazele. De asemenea, doresc să continue să studieze dacă combinarea JHU083 cu alte tratamente îi îmbunătățește eficacitatea împotriva tumorilor.

Studiul a fost publicat în Cercetarea imunologică a cancerului.