S-a găsit o țintă care neutralizează proteinele toxice în boala Parkinson

Cercetătorii de la UAB (Universitatea Autonomă din Barcelona) au identificat un loc în agregatele timpurii ale proteinei alfa-sinucleină care poate fi țintit pentru a preveni să devină fibrile de amiloid toxice care se acumulează în creierul persoanelor care suferă de boala Parkinson stil>.

Descoperirea a fost publicată recent în Journal of the American Chemical Society într-un studiu care aprofundează înțelegerea proprietăților structurale ale acestor agregate inițiale, sau oligomeri, și deschide ușa dezvoltării de noi strategii terapeutice pentru a le inactiva.

Studiul a fost realizat de oamenii de știință Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols și Irantzu Palhares de la Institutul de Biotehnologie și Biomedicină (IBB) și Departamentul de Biochimie și Biologie Moleculară.

Agregarea alfa-sinucleinei este o trăsătură caracteristică a bolii Parkinson și a altor sinucleinopatii. Acesta este un proces dinamic în care proteina se auto-asambla pentru a forma oligomeri care în cele din urmă se dezvoltă în fibrile de amiloid toxice care se acumulează în creierul pacientului.

Oligomerii alfa-sinucleinei joacă un rol cheie în dezvoltarea și progresia bolii și, prin urmare, sunt ținte terapeutice și de diagnostic promițătoare, în special în stadiile incipiente ale bolii. Cu toate acestea, natura lor tranzitorie și extrem de dinamică limitează studiul structurii lor și îngreunează dezvoltarea de terapii menite să le blocheze.

Într-un studiu anterior, oamenii de știință au descoperit că o moleculă mică, peptida bacteriană PSMα3, inhibă agregarea alfa-sinucleinei prin legarea de oligomeri, blocând tranziția fibrilelor și inhibând neurotoxicitatea. În acest studiu, ei au determinat unde, cum și când are loc această legare în oligomeri, identificând o regiune cheie pentru procesul de conversie structurală asociat cu patogeneza bolii Parkinson.

„Am identificat o structură de secvență care este necesară pentru a transforma oligomerii în fibrile, deschizând astfel un nou domeniu pentru dezvoltarea moleculelor care vizează oligomerii. Folosind această zonă, putem dezvolta noi molecule care imită proprietățile PSMα3 cu mult afinitate și potență mai mari”, explică Ventura, directorul Grupului de Cercetare a Bolilor Conformaționale și Folding Proteine de la IBB și coordonatorul studiului.

Combinând analize structurale, biofizice și biochimice, cercetătorii au descoperit că PSMα3 acționează prin legarea la un capăt al alfa-sinucleinei (N-terminal), care reglează procesul de conversie a oligomerilor în fibrile. Când este legată, peptida acoperă două mici regiuni adiacente ale proteinei, P1 și P2, care s-au dovedit a fi critice pentru această tranziție patologică.

„Această regiune este o țintă terapeutică ideală, deoarece este recunoscută de peptide numai în oligomeri; acest lucru ne permite să țintăm agregatele fără a afecta forma monomerică funcțională a alfa-sinucleinei, care este esențială pentru funcționarea normală a creierului”, spune Ventura.

p>

Studiul are, de asemenea, implicații pentru dezvoltarea înțelegerii noastre a mecanismelor moleculare ale formei moștenite a bolii Parkinson. Această formă, care afectează de obicei oamenii la o vârstă mai mică, este adesea asociată cu mutații localizate în regiunea P2 a alfa-sinucleinei, cum ar fi mutația G51D, care provoacă una dintre cele mai agresive forme ale bolii.

Cercetătorii au arătat că mutația G51D în regiunea critică identificată provoacă fluctuații conformaționale care încetinesc transformarea oligomerilor în fibrile. Această încetinire are ca rezultat acumularea de oligomeri toxici, cu viață lungă, care sunt procesați ineficient de către însoțitorii moleculari care încearcă să-i dezagregă.

„Descoperirea noastră ar putea duce la dezvoltarea unor peptide specifice care pot viza aceste forme mutante de alfa-sinucleină și, prin urmare, o abordare personalizată a terapiei pentru cei care suferă de o formă moștenită a bolii Parkinson. Lucrăm deja la dezvoltarea aceste molecule” spune Ventura.