Derivații de talidomidă duc la moartea celulelor canceroase rezistente

Un studiu realizat de Universitatea Goethe din Frankfurt indică posibilitatea ca derivații de talidomidă să fie potențial potriviți pentru tratarea cancerului. În anii 1950, talidomida era vândută ca somnifer. Ulterior a devenit notoriu pentru cauzarea de malformații grave la făt în primele etape ale sarcinii.

De asemenea, se știe că molecula marchează proteinele din celulă pentru distrugerea lor. Ca parte a cercetării actuale, oamenii de știință au creat derivați ai talidomidei. Ei au reușit să arate că aceste substanțe afectează distrugerea proteinelor responsabile de supraviețuirea celulelor canceroase.

Poate că nicio altă moleculă nu are un trecut atât de turbulent ca talidomida. A fost componenta principală a unui medicament aprobat în multe țări în anii 1950 ca sedativ-hipnotic. Cu toate acestea, curând a devenit clar că femeile însărcinate care luau talidomidă au născut adesea copii cu deformări grave.

Cu toate acestea, în ultimele decenii, medicina și-a pus din nou speranțe mari în ea. Cercetările au arătat, printre altele, că inhibă creșterea vaselor de sânge și, prin urmare, este potențial potrivit pentru tăierea tumorilor din mediul lor nutritiv. Apoi s-a dovedit a fi foarte eficient și în tratamentul mielomului multiplu, tumorilor maligne din măduva osoasă.

„Știm acum că talidomida poate fi numită „clei molecular””, explică dr. Xinglai Cheng de la Institutul de Chimie Farmaceutică de la Universitatea Goethe din Frankfurt. „Acest lucru înseamnă că este capabil să apuce două proteine și să le unească.”

Acest lucru este deosebit de interesant, deoarece una dintre aceste proteine este un fel de „mașină de etichetare”: atașează o etichetă neambiguă „GUNOI” unei alte proteine.

Derivații de talidomidă C5, C6 și C7 modifică CRBN, „mașina de etichetare”, astfel încât să se poată lega de BCL-2. Astfel, molecula BCL-2 este marcată pentru degradare - o posibilă nouă strategie de combatere a cancerului. Autor: Dr. Xinglai Cheng

Sistemul de eliminare a deșeurilor al celulei recunoaște această etichetă: preia molecula de proteină etichetată și o mărunțișează. „Acest mecanism explică diferitele efecte ale talidomidei”, spune Cheng. „În funcție de ce proteină este marcată, acest lucru poate duce la deformări în timpul dezvoltării embrionare sau la distrugerea celulelor maligne.”

Acest mecanism oferă o mare promisiune medicală, deoarece celulele canceroase depind de anumite proteine pentru a supraviețui. Dacă ar putea fi țintite și mărunțite în mod sistematic, boala ar putea fi vindecată. Problema este că adezivul molecular este destul de ciudat.

Unul dintre partenerii săi de legare este întotdeauna o mașină de marcat celular sau, în limbajul științific, o ligază E3 numită CRBN. Doar câteva dintre multele mii de proteine din organism pot fi un al doilea partener - care depind de lipici.

„Așa că am creat o serie de derivați de talidomidă”, spune Cheng. „Apoi am investigat dacă aveau proprietăți adezive și, dacă da, împotriva căror proteine au fost eficiente”. Pentru a face acest lucru, cercetătorii au adăugat derivații lor la toate proteinele din linia celulară crescută. Apoi au observat care dintre aceste proteine s-a degradat apoi în prezența CRBN.

„În acest proces, am identificat trei derivați care ar putea eticheta o proteină celulară care este foarte importantă pentru degradare, BCL-2”, explică Cheng. „BCL-2 împiedică celulele să-și activeze programul de autodistrugere, așa că, dacă lipsește, celulele mor.”

BCL-2 a fost, prin urmare, de mult timp în centrul cercetării cancerului. Există chiar deja un medicament pentru leucemie numit venetoclax, care reduce eficacitatea BCL-2 și, astfel, determină autodistrugerea celulelor mutante.

„Cu toate acestea, în multe celule canceroase, BCL-2 în sine este mutat. Drept urmare, venetoclaxul nu mai inhibă proteina”, spune Cheng. „Am reușit să arătăm că derivații noștri marchează și această formă mutantă pentru degradare. În plus, partenerii noștri de la Institutul Max Planck pentru Biofizică au simulat interacțiunea derivaților de talidomidă cu BCL-2 pe computer. Acest lucru a arătat că derivații se leagă de site-uri complet diferite de venetoclax - un rezultat pe care ulterior l-am putut confirma și experimental.”

În plus, cercetătorii și-au testat substanțele pe muștele de fructe cu celule canceroase. Rata de supraviețuire a muștelor tratate în acest mod a fost semnificativ mai mare. Cu toate acestea, Cheng avertizează să nu fie prea entuziasmat, deoarece aceste rezultate sunt încă cercetări de bază. „Deși arată că moleculele de talidomidă modificate au un potențial terapeutic mare, încă nu putem spune dacă se vor dovedi în practică în orice moment.”

Rezultatele studiului au fost publicate în revista Cell Reports Physical Science.