Terapia genică PSAT1: o descoperire avansată în regenerarea miocardică după infarctul acut

Oamenii de știință de la RIKEN (Japonia), Universitatea Kyoto și Universitatea Stanford dezvăluie în cadrul studiului Theranostics un protocol puternic de regenerare cardiacă: o singură administrare de ARN modificat cu PSAT1 (modRNA) sau a unui vector AAV cu gena fosfoserin aminotransferază 1 (PSAT1) în zona infarctată a inimii activează sinteza serinei endogene, ceea ce duce la proliferarea cardiomiocitelor, neovascularizare și o îmbunătățire semnificativă a funcției ventriculului stâng.

De ce PSAT1?

După infarct, cardiomiocitele adulte își pierd aproape complet capacitatea de diviziune, iar zona cicatricială se umple cu țesut conjunctiv, ceea ce duce la o scădere a funcției de pompă. PSAT1 catalizează prima etapă limitatoare a vitezei căii de sinteză a serinei (SSP) din intermediarul glicolitic 3-fosfogliceratul. Serina este un substrat cheie pentru metabolismul monocarbonizat, sinteza nucleotidelor și protecția mediată de glutation împotriva stresului oxidativ.

Model preclinic de șoarece

1. Inducerea infarctului: ocluzia arterei coronare descendente anterioare stângi (LAD) la șoarecii C57BL/6.

2. Administrarea terapiei: administrare unică în zona peri-infarct

   • PSAT1-modRNA (se descompune rapid, fără integrare genomică)

   • AAV9-PSAT1 (expresie pe termen lung)

3. Verificarea expresiei: Nivelurile maxime de PSAT1 au fost observate la 24–48 h (modRNA) sau 7–14 d (AAV9) prin Western blot și imunofluorescență.

4. Rezultate după 4-6 săptămâni:

   • Proliferarea cardiomiocitelor: celulele Ki67⁺/cTnT⁺ au crescut de 2,5 ori în zona de margine a cicatricei (p<0,001).

   • Funcția ventriculului stâng (VS): fracția de ejecție (FE) a crescut de la 35% la 50–52% (control – 38%).

   • Dimensiunea cicatricii: suprafața țesutului conjunctiv a scăzut cu 40% (tricrom Masson, p<0,001).

   • Vascularizare nouă: densitatea capilară a CD31⁺ a crescut cu 60% în zona de tratament.

Confirmare într-un model de porc

1. Modelul mini-porc: ocluzie acută LAD la porcii mini-porci din Yucatán.
2. AAV9-PSAT1: administrare în miocard cu o singură doză în timpul revascularizării (similar cu stentarea).
3. Rezultate după 8 săptămâni:

• FE a crescut cu 12% (de la 30% la 42%).
• Cicatricea s-a redus cu 25%.
• Siguranță: Nu s-au detectat aritmii, inflamații în afara țintei sau răspuns imun la vector.

Piese mecanice

• Metabolomica a arătat:

  • Creșterea serinei și glutationului în cardiomiocite cu 45%.

  • Reducerea ROS cu 35%, ceea ce protejează celulele de apoptoză.

• Secvențiere scRNA a zonei de graniță:

  • Expresie crescută a Ccnd1, Mki67, Aurkb (markeri proliferativi).

  • Activarea Vegfa, Angpt2 (angiogeneză).

• Eliminarea CRISPR a PSAT1 în cardiomiocite a abolit toate efectele terapeutice, confirmând specificitatea.

Declarațiile autorilor

„PSAT1 deschide calea pentru divizarea cardiomiocitelor, restabilind funcția cardiacă pierdută după un atac de cord”, spune Dr. Tsuji Masahiro.
„Modelul de porc demonstrează aplicabilitate clinică: AAV9-PSAT1 poate fi administrat simultan cu revascularizarea fără a adăuga o complexitate semnificativă procedurii”, adaugă prof. Li Chen de la Stanford.

Perspective pentru traducerea clinică

1. Faza I: Evaluarea siguranței și dozajului PSAT1-modRNA la pacienții cu STEMI acut în primele 24-72 de ore după revascularizare.
2. Faza II/III: Comparație între AAV9-PSAT1 și grupul de control pentru îmbunătățirea FE, reducerea cicatricilor și reinternările.
3. Biomarkeri de răspuns: niveluri plasmatice de serină/glutation, CM-RMN al volumului infarctului, markeri de apoptoză în biopsii.

Concluzie

Acest studiu demonstrează o nouă abordare a metabolismului genetic în regenerarea cardiacă: activarea tranzitorie a sintezei serinei prin intermediul PSAT1 permite cardiomiocitelor adulte să reintră în ciclul celular, să extindă rețeaua capilară și să restabilească funcția după infarct. Terapiile genice și ARNm modificat care vizează PSAT1 promit să schimbe paradigma tratamentului infarctului miocardic acut prin reducerea cicatricilor și scăderea riscului de insuficiență cardiacă.