Studierea mecanismului erupțiilor cutanate induse de medicamente

Deși medicamentele ajută adesea pacienții să-și revină sau să-și îmbunătățească starea, milioane de oameni din întreaga lume suferă de reacții toxice imprevizibile la medicamente în fiecare an. În special, erupțiile cutanate cauzate de medicamente, care prezintă simptome precum roșeața, veziculele și mâncărimea pielii, sunt destul de frecvente.

Erupțiile severe de droguri pot pune viața în pericol și pot avea efecte de lungă durată. Prin urmare, înțelegerea modului și de ce apar erupțiile cutanate cauzate de medicamente este un domeniu important de cercetare în știința medicală.

În acest scop, studiile anterioare au identificat variante specifice ale anumitor gene ca potențiali agenți cauzali ai erupțiilor medicamentoase. Oamenii de știință cred că genele care codifică antigenul leucocitar uman (HLA), o proteină exprimată pe suprafața celulelor albe din sânge, care joacă un rol important în sistemul imunitar, sunt implicate în erupțiile cutanate cauzate de medicamente. Cu toate acestea, teoriile actuale nu pot explica de ce erupțiile medicamentoase asociate cu HLA apar de obicei pe piele, mai degrabă decât în mai multe organe din întregul corp.

Pentru a aborda acest deficit de cunoștințe, o echipă de cercetare care include membri ai facultății Shigeki Aoki, Kousei Ito și Akira Kazaoka de la Școala Absolventă de Științe Medicale și Farmaceutice a Universității Chiba a efectuat un studiu aprofundat al relației dintre HLA și erupțiile medicamentoase. Rezultatele lor au fost publicate în PNAS Nexus.

Cercetătorii au efectuat mai întâi o serie de experimente pe cheratinocite de șoarece, care sunt principalul tip de celule găsite în piele. Aceste keratinocite au fost modificate pentru a exprima o variantă specifică a genei HLA numită HLA-B57:01, care se leagă în mod specific de medicamentul antiviral abacavir. Apoi au confirmat aceste rezultate la șoarecii modificați genetic care exprimă HLA-B57:01 și care au fost expuși la abacavir.

Cercetătorii au descoperit că keratinocitele care exprimă HLA-B*57:01 și expuse la abacavir au prezentat răspunsuri la stres ale reticulului endoplasmatic (ER), cum ar fi eliberarea imediată de calciu în citosol și exprimarea crescută a proteinei de șoc termic 70 (HSP70). Ei au observat, de asemenea, producția crescută de citokine și migrarea celulelor imune. Expunerea la abacavir a cauzat plierea greșită a HLA în ER, ceea ce duce la stres în ER.

În plus, cercetătorii au descoperit că stresul ER poate fi redus prin utilizarea 4-fenilbutiratului (4-PB). Prin eliminarea acestui stres, ei au reușit să suprime apariția simptomelor severe de erupție cutanată cutanată de droguri. Aceste noi cunoștințe ar putea oferi baza pentru opțiuni inovatoare de tratament pentru erupțiile cutanate cauzate de medicamente.

Dar cum contrastează această nouă informație cu ceea ce se știa deja despre HLA?

„Moleculele HLA sunt o componentă integrală a sistemului nostru imunitar, prezentând de obicei antigene străine celulelor albe din sânge, care evaluează acești antigeni ca auto sau non-sine. În acest rol stabilit, HLA-urile joacă de obicei un rol minor”, explică dr.. Aoki.

„Cu toate acestea, studiul nostru evidențiază o nouă funcție a moleculei HLA în celulele pielii. Am descoperit că un anumit genotip HLA din keratinocite poate recunoaște anumite medicamente ca fiind străine, provocând un răspuns la stresul reticulului endoplasmatic.”

Luate împreună, rezultatele acestui studiu dezvăluie un nou rol pentru proteinele HLA în detectarea și răspunsul la potențialele amenințări la nivelul celulelor pielii. Astfel, funcțiile lor se pot extinde cu mult dincolo de simpla prezentare a antigenelor la sistemul imunitar. Mai mult, având în vedere că varianta HLA a unui individ poate fi determinată prin teste genetice, această cercetare poate ajuta la dezvoltarea măsurilor preventive și a metodelor de diagnosticare împotriva reacțiilor adverse severe la medicamente.

Potrivit Dr. Aoki, acest lucru este în conformitate cu direcțiile și tendințele actuale în știința medicală. „În 10 ani, ne așteptăm să intrăm în era „întregului genom”, când medicina personalizată bazată pe genomi individuale va deveni o practică standard”, comentează el.

„Pe baza rezultatelor acestui studiu, credem că o înțelegere cuprinzătoare a mecanismului care stă la baza reacțiilor adverse la medicamente dependente de HLA va permite îngrijire medicală sigură, permițând în același timp pacienților să evite suferința inutilă din cauza efectelor secundare.”

În general, cercetările viitoare în acest domeniu pot minimiza apariția erupțiilor cutanate la medicamente și pot salva oamenii de reacții adverse potențial fatale la medicamente.