Proteinele din sânge pot avertiza asupra cancerului cu mai mult de șapte ani înainte ca acesta să fie diagnosticat

Într-un studiu recent publicat în revista Nature Communications, cercetătorii britanici au analizat legăturile dintre 1.463 de proteine plasmatice și 19 tipuri de cancer folosind abordări observaționale și genetice la participanți de la UK Biobank. Aceștia au descoperit 618 de asocieri proteine-cancer și 317 biomarkeri ai cancerului, inclusiv 107 cazuri detectate în cei șapte ani anteriori diagnosticării cancerului.

Proteinele joacă un rol cheie în majoritatea proceselor biologice, inclusiv în dezvoltarea cancerului, iar unele sunt factori de risc sau biomarkeri cunoscuți pentru cancer. În timp ce studiile anterioare au identificat proteine individuale asociate cu cancerul, noile metode proteomice multiplex permit evaluarea simultană a proteinelor la scară largă, în special a celor care rămân neexplorate în contextul riscului de cancer.

Studiile prospective se confruntă cu provocări din cauza factorilor de confuzie și a erorilor genetice, însă variațiile genetice care afectează nivelurile de proteine oferă dovezi suplimentare. Predictorii genetici, în special cis-pQTL-urile (loci cantitativi ai trăsăturilor proteice), oferă dovezi solide pentru asocierile dintre proteine și cancer. Integrarea abordărilor observaționale și genetice crește probabilitatea identificării proteinelor care pot fi legate cauzal de dezvoltarea și progresia cancerului.

Această abordare combinată ajută la o mai bună înțelegere a biologiei cancerului, la identificarea țintelor terapeutice și la descoperirea biomarkerilor diagnostici. Prin urmare, în acest studiu, cercetătorii au utilizat o strategie multi-omică integrată care combină analize prospective de cohortă și exom pentru a identifica proteinele potențial implicate în etiologia cancerului.

Studiul a utilizat date de la UK Biobank, o cohortă prospectivă de 44.645 de adulți (după excluderi), cu vârste cuprinse între 39 și 73 de ani, cu o perioadă mediană de urmărire de 12 ani. Participanții au fost supuși unei evaluări care a inclus un chestionar, măsurători antropometrice și recoltarea de probe de sânge. Probele de plasmă au fost analizate utilizând testul Olink Proximity Extension Assay pentru a cuantifica 1463 de proteine. Datele de înregistrare a cancerului și a deceselor au fost obținute prin conectarea la registrele naționale. Datele de secvențiere a exomului au fost utilizate pentru a examina asocierile genetice cu nivelurile de proteine.

Rezultate și discuții Analizele observaționale au inclus 4921 de cazuri de cancer, cu o vârstă mediană de 66,9 ani. Persoanele care au dezvoltat cancer au prezentat o vârstă mai înaintată, niveluri mai ridicate de dependență și antecedente familiale de cancer, comparativ cu eșantionul general analizat. Femeile cu cancer au avut mai puțini copii, au avut menstruația mai devreme, au fost în postmenopauză mai devreme, au utilizat terapie de substituție hormonală și nu au utilizat contraceptive orale.

Un total de 371 de proteine au prezentat asocieri semnificative cu riscul de apariție a cel puțin unui tip de cancer, rezultând 618 asocieri proteină-cancer. Dintre aceste asocieri, 304 au fost asociate cu proteine îmbogățite în expresia ARNm în țesuturi candidate sau celule de origine canceroasă. Majoritatea asocierilor au fost găsite pentru proteine asociate cu cancere hematologice cu expresie ridicată a ARNm în celulele B sau celulele T, dar au fost găsite asocieri și cu proteine cu expresie ridicată a ARNm în diverse alte țesuturi, cum ar fi ficatul, rinichii, creierul, stomacul, plămânii, colonul, esofagul și endometrul.

Malignitățile hematologice, inclusiv limfomul non-Hodgkin (NHL), limfomul non-Hodgkin difuz cu celule B mari (limfomul non-Hodgkin cu celule DLB), leucemia și mielomul multiplu, au reprezentat mai mult de jumătate din asocierile identificate.

Asocierile semnificative au inclus TNFRSF13B și SLAMF7 cu riscul de mielom multiplu, PDCD1 și TNFRSF9 cu riscul de LNH și FCER2 și FCRL2 cu riscul de leucemie. În plus, s-au găsit asocieri cu cancerul hepatic (de exemplu, IGFBP7 și IGFBP3), cancerul renal (de exemplu, HAVCR1 și ESM1), cancerul pulmonar (de exemplu, WFDC2 și CEACAM5), cancerul esofagian (de exemplu, REG4 și ST6GAL1), cancerul colorectal (de exemplu, AREG și GDF15), cancerul gastric (de exemplu, ANXA10 și TFF1), cancerul de sân (de exemplu, STC2 și CRLF1), cancerul de prostată (de exemplu, GP2, TSPAN1 și FLT3LG), cancerul endometrial (de exemplu, CHRDL2, KLK4 și WFIKKN1) și cancerul ovarian (de exemplu, DKK4 și WFDC2).

Au fost găsite mai puține asocieri pentru cancerele pancreatice, tiroidiene, de buze sau orale. Analizele căilor de transmitere au sugerat că răspunsul imun adaptiv ar putea juca un rol în cancerele hematologice. O heterogenitate minimă a fost constatată după stratificarea asocierilor în funcție de sex.

Un total de 107 asocieri proteine-cancer au rămas semnificative la șapte ani după recoltarea de sânge, iar analizele genetice au susținut 29 dintre acestea. În plus, patru asocieri au fost susținute atât de date pe termen lung (>7 ani), cât și de analize care au inclus cis-pQTL și scorurile genetice ale proteinelor exomului (exGS): NHL a fost asociat cu CD74 și TNFRSF1B, leucemia cu ADAM8, iar cancerul pulmonar cu SFTPA2. Rezultatele au identificat 38 de proteine asociate cu riscul de cancer, care sunt, de asemenea, ținte ale medicamentelor aprobate în prezent, indicând potențialul lor pentru utilizare terapeutică în vederea reducerii riscului de cancer.

Deși acesta este cel mai mare studiu de cohortă care examinează proteinele circulante și cancerul, analiza a fost limitată la nivelurile inițiale de proteine, ceea ce ar fi putut duce la subestimarea riscurilor din cauza regresiei cu medie distorsionată. De asemenea, a existat o putere statistică limitată pentru cancerele rare și populațiile subreprezentate, necesitând studii suplimentare în cohorte diverse.

În concluzie, studiul a identificat mai multe legături între proteinele din sânge și riscul de cancer, multe dintre acestea fiind detectate cu până la șapte ani înainte de diagnosticarea cancerului. Analizele genetice au confirmat rolul lor potențial în dezvoltarea cancerului. În plus, descoperirile pot ajuta la identificarea proteinelor care pot facilita detectarea precoce a stadiilor de cancer la persoanele cu risc, oferind biomarkeri promițători pentru diagnosticarea precoce și îmbunătățirea rezultatelor pentru pacienți.