Nu mutații noi, ci întărirea celor vechi: Cum accelerează substanțele cancerigene exogene cancerul

Oamenii de știință de la Universitatea din Minnesota și de la Institutul Național al Cancerului (NCI) au publicat o analiză cuprinzătoare în Cell Reports, care arată că expunerea la agenți cancerigeni comuni nu generează semnături mutaționale unice, ci mai degrabă amplifică procesele existente de acumulare a mutațiilor endogene, cum ar fi deaminarea legată de vârstă și activitatea APOBEC.

De ce este important acest lucru?

Până acum, se credea că fiecare agent cancerigen își lasă propria „amprentă” mutațională în ADN, permițând urmărirea contribuției sale la dezvoltarea tumorii. Această lucrare oferă o perspectivă diferită: mulți poluanți de mediu și agenți chimici, în loc să creeze noi „semnături”, nu fac decât să accelereze mecanismele de fond care funcționează deja în celulele umane.

Date și metodologie

• Probe: Peste 1.200 de tumori pulmonare, hepatice și cutanate de la pacienți cu expuneri exogene documentate:
  • Fumatul (benzopiren și alte HAP-uri)
  • Contactul profesional cu materiale plastice (fosgen)
  • Niveluri ridicate de poluare a aerului (particule PM2.5)
• Secvențiere: Secvențiere profundă a exomului (>200×) pentru detectarea fiabilă a mutațiilor somatice cu frecvență redusă.
• Analiza semnăturilor: deconvoluția spectrelor mutaționale luând în considerare 60 de semnături COSMIC canonice (SBS1–SBS60), precum și evaluarea activității stresului replicativ și a deteriorării oxidative.

Constatări cheie

1. Nicio semnătură nouă provenită de la agenți exogeni. Nici benzopirenul, nici fosgenul, nici particulele fine de materie nu au fost asociate cu apariția unor profiluri mutaționale unice.

2. Îmbunătățirea proceselor de fond. În schimb, în toate grupurile s-a constatat o creștere de până la 2 ori a contribuției a trei semnături endogene:

   • SBS1 este o deaminare spontană a 5-metilcitozinei la timină care se acumulează odată cu vârsta.

   • SBS5 este o semnătură a îmbătrânirii cu un mecanism biochimic necunoscut.

   • APOBEC (SBS2/SBS13) - editare a citozinei mediată de familia de enzime APOBEC.

3. Relația doză-răspuns: La pacienții cu expunere mai lungă și mai intensă (mai mult de 20 de ani de fumat sau mulți ani de muncă în fabrici de materiale plastice), contribuția acestor semnături a crescut liniar (coeficientul de corelație r = 0,68, p < 0,001).

4. Context imunitar: Activitatea crescută a APOBEC este asociată cu apariția unor neoantigene mai noi și cu o infiltrare crescută a celulelor T citotoxice CD8⁺, ceea ce poate crește sensibilitatea tumorilor la imunoterapie.

Interpretarea rezultatelor

„Cercetarea noastră schimbă paradigmele: agenții cancerigeni nu acționează prin crearea de mutații exogene, ci prin accelerarea «mecanismelor» mutaționale existente în celule”, explică Dr. Mandy Smith (NCI). Potrivit acesteia, acest lucru deschide noi perspective pentru prevenție și terapie – trebuie să ne străduim nu doar să reducem încărcătura directă de deteriorare a ADN-ului, ci și să încetinim procesele de mutație de fond asociate cu îmbătrânirea și stresul.

Constatări clinice și epidemiologice

• Prevenție. Creșterea numărului de mutații de fond înseamnă că este important nu doar protejarea împotriva unui agent specific, ci și reducerea stresului celular în general - terapie antioxidantă, corectarea stilului de viață, minimizarea inflamației cronice.
• Biomarker de expunere: Nivelul contribuțiilor SBS1/SBS5/APOBEC poate fi utilizat pentru a estima „încărcatura mutațională” generală și istoricul expunerii la toxine.
• Ținte terapeutice: Inhibitorii APOBEC sau medicamentele care stabilizează metilarea ADN-ului pot încetini acumularea de mutații și pot spori efectul imunoterapiei.

Perspective pentru cercetări ulterioare

• Generare in vitro: studierea modului în care diferiți agenți cancerigeni modulează expresia genei APOBEC și activitatea dehidrogenazei celulare.
• Cohorte clinice: validarea acceleratorilor mutaționali în populații cu diferite niveluri de poluare a aerului, dietă și istoric de fumat.
• Intervenții combinate: dezvoltarea de strategii care combină reducerea expunerii, protecția antioxidantă și modularea semnăturilor mutaționale active.

În cadrul discuției, autorii subliniază următoarele aspecte cheie:

• Regândirea amprentelor mutaționale
  „Datele noastre arată că, în loc să descopere «noi» semnături mutaționale de la agenți exogeni, agenții cancerigeni accelerează, în esență, procesele de fond deja existente de acumulare a mutațiilor”, notează Dr. Mandy Smith (NCI).

• Impactul asupra prevenției și terapiei
  „Aceasta înseamnă că, pe lângă reducerea expunerii la toxine, trebuie să dezvoltăm abordări pentru a încetini mecanismele mutaționale endogene – de exemplu, prin protecție antioxidantă sau inhibitori APOBEC”, adaugă coautorul prof. John Edwards (Universitatea din Minnesota).

• Perspective imunologice
  „Activitatea crescută a APOBEC duce la apariția de noi neoantigeni și la o infiltrare crescută a celulelor T CD8⁺, ceea ce poate face aceste tumori mai sensibile la imunoterapie”, a declarat Dr. Sarah Lee de la NCI.

Acest studiu demonstrează că metodele de secvențiere și analiză a semnăturii mutaționale devin un instrument puternic pentru înțelegerea nu doar a geneticii ereditare, ci și a influenței mediului asupra accelerării proceselor de mutație endogene, ceea ce deschide noi direcții în lupta împotriva cancerului.