Nanoparticulele de zinc atacă celulele canceroase pe frontul metabolic

Oamenii de știință de la Universitatea Farmaceutică Shenyang (China) au publicat o analiză amplă a utilizării nanomaterialelor pe bază de zinc în lupta împotriva cancerului în cadrul terapiei, dezvăluind mecanismele lor unice de acțiune, exemple preclinice de succes și principalele provocări în drumul spre clinică.

De ce zinc?

Celulele canceroase metabolizează energia într-un mod care îmbunătățește glicoliza aerobă și susține creșterea rapidă. Acest lucru creează un exces de specii reactive de oxigen (ROS) și forțează tumora să construiască apărări antioxidante, în principal glutation (GSH), care îi permite să supraviețuiască stresului oxidativ.

Ionii de Zn²⁺ pot perturba această adaptare la mai multe niveluri:

• Blocarea enzimelor cheie ale glicolizei (gliceraldehidă-3-fosfat dehidrogenaza, lactat dehidrogenaza) și a enzimelor ciclului Krebs,
• Acestea perturbă lanțul de transport al electronilor din mitocondrii, crescând scurgerea de electroni și generarea de anioni superoxid.
• Crește direct nivelurile de ROS prin reacții de reducere a oxigenului mitocondrial și prin inhibarea metalotioneinelor, care în mod normal se leagă de Zn²⁺ și protejează celula de oxidare thno.org.

Tipuri de nanomateriale și proprietățile acestora

Nanomateriale	Compus	Caracteristici ale acțiunii
ZnO₂	Peroxid de zinc	Eliberare rapidă de Zn²⁺ și oxigen în mediul tumoral acid; terapie cu gaze
ZnO	Oxid de zinc	Efecte fotocatalitice și fototermice sub lumină; generează ROS sub iradiere cu laser
ZIF-8	Imidazolat-Zn	Schelă inteligentă sensibilă la pH pentru administrare țintită a medicamentelor; auto-eliberare de Zn²⁺
ZnS	Sulfură de zinc	Îmbunătățește terapia cu ultrasunete (SDT) și terapia fotodinamică prin promovarea formării locale de ROS

Abordări multimodale

1. Chimioterapie: Nanoparticulele de zinc sporesc penetrarea medicamentelor anticancerigene prin deteriorarea membranelor și suprimarea enzimelor de detoxifiere din tumoră.
2. Terapia fotodinamică (PDT): Atunci când sunt iradiate, nanoparticulele de ZnO și ZIF-8 generează ROS, care distrug celulele tumorale din apropiere fără a afecta țesutul sănătos.
3. Sonodinamică (SDT): Ultrasunetele activează nanoparticulele de ZnS, declanșând o cascadă de ROS și apoptoză.
4. Terapia cu gaze: ZnO₂ se descompune în micromediul tumoral, eliberând oxigen și reducând hipoxia, ceea ce crește sensibilitatea la citostatice.
5. Imunomodulare: Zn²⁺ activează calea STING și MAPK în celulele dendritice, amplificând infiltrarea limfocitelor T CD8⁺ și creând memorie antitumorală.

Succese preclinice

• Într-un model de carcinom de colon, ZIF-8 încărcat cu cisplatină a suprimat complet creșterea tumorii la șoareci fără toxicitate sistemică.
• În melanom, combinația de ZnO-PDT și inhibitor PD-1 a dus la regresia completă a ganglionilor primari și la distanță.
• Nanoparticulele de ZnO₂ în combinație cu donori de H₂O₂ au indus o explozie locală de ROS și o oprire a creșterii într-o tumoră mamară dependentă de estrogen.

Probleme și perspective

1. Siguranță și biodegradare: Este necesară reducerea la minimum a acumulării de zinc ionic în ficat și rinichi și asigurarea degradării controlate a nanoparticulelor.
2. Standardizarea sintezei: protocoale uniforme și controlul strict al dimensiunii, formei și suprafeței particulelor sunt necesare pentru comparabilitatea rezultatelor.
3. Direcționare: acoperiri cu PEG-SL sau anticorpi pe suprafață pentru livrarea țintită a tumorii și bypass-ul RES.
4. Traducere clinică: Majoritatea datelor de până acum sunt limitate la modele murine; sunt necesare studii toxicologice și farmacocinetice la animale mari și studii de fază I la oameni.

Autorii studiului notează că succesul nanoparticulelor de zinc în modelele preclinice se datorează în mare măsură acțiunii lor „multi-brațe” – perturbarea simultană a metabolismului energetic tumoral, creșterea stresului oxidativ și activarea imunității antitumorale. Iată câteva citate cheie din articol:

• „Nanoparticulele de zinc sunt capabile să atace simultan tumorile pe trei fronturi – metabolic, oxidativ și imunitar – ceea ce le face un instrument unic pentru protocoalele de terapie combinată”, a declarat Dr. Zhang, autorul principal al studiului.
• „Principala provocare acum este de a dezvolta acoperiri biocompatibile și sisteme de administrare țintită care să evite acumularea de ioni de zinc în țesuturile sănătoase și să asigure activarea precisă în tumoră”, adaugă profesorul Li.
• „Observăm un potențial imens în combinarea nanomaterialelor de Zn cu imunoterapia: capacitatea lor de a spori semnalizarea STING și de a atrage celulele T citotoxice ar putea fi un pas cheie către controlul pe termen lung al cancerului”, spune Dr. Wang, co-autor al studiului.

Nanomaterialele de zinc deschid o nouă frontieră în oncologie, permițând perturbarea simultană a metabolismului energetic tumoral, creșterea stresului oxidativ și stimularea răspunsului imun. Diversitatea și flexibilitatea lor în schemele de tratament combinate le fac un instrument promițător pentru următoarea generație de terapii anticancerigene.