Medicamente anti-obezitate puse la încercare: Cum afectează medicamentele pentru slăbit oasele

O nouă analiză critică publicată în Diabetes, Obesity and Metabolism rezumă dovezile actuale privind efectele principalelor medicamente anti-obezitate asupra metabolismului osos la persoanele supraponderale și obeze. Autorii notează că, odată cu pierderea masei adipoase, țesutul muscular și osos se pierde inevitabil în timpul pierderii în greutate, ceea ce face ca studiul efectelor medicamentelor anti-obezitate asupra sănătății scheletice să fie deosebit de relevant.

Contextul și importanța problemei

Tratamentul farmacologic al obezității a înregistrat progrese semnificative în ultimii ani odată cu dezvoltarea unor medicamente extrem de eficiente, dar odată cu reducerea masei adipoase, țesutul muscular și osos au inevitabil de suferit. Pierderea osoasă crește riscul de osteopenie și fracturi, ceea ce este relevant în special pentru persoanele obeze care doresc să slăbească pe termen lung. Scopul unei noi analize este de a evalua critic datele disponibile privind efectele principalilor agenți anti-obezitate asupra metabolismului osos, inclusiv markerii turnover-ului osos (BTM), densitatea minerală osoasă (DMO) și riscul de fractură.

1. Agoniști GLP-1R

Agoniștii receptorului peptidic-1 de tip glucagon (GLP-1R), inclusiv liroglutida și semaglutida, stimulează osteoblastele și reduc activitatea osteoclastelor în studiile preclinice, protejând potențial osul. Cu toate acestea, în studiile clinice, markerii turnover-ului osos și DMO sunt de obicei neutri sau doar ușor reduși, iar aceste modificări nu ating niveluri semnificative clinic. Meta-analizele și studiile controlate randomizate nu au constatat nicio creștere semnificativă statistic a riscului de fractură cu doze terapeutice de agoniști GLP-1R.

2. Analogi incretici duali și tripli

Noi combinații de agoniști ai receptorilor incretinei au demonstrat efecte pozitive potențiale asupra țesutului osos în modele preclinice.

• Agoniștii GLP-1R/GIPR (tizepatidă) și agoniștii GLP-1R/GCGR stimulează formarea osteoblastelor și inhibă resorbția osoasă, așa cum s-a confirmat în studiile pe modele animale de obezitate.
• Agoniștii tripli (GLP-1R/GIPR/GCGR) prezintă, de asemenea, un echilibru favorabil între efectele anticatabolice și anabolice asupra țesutului osos în datele preclinice, însă în prezent lipsesc date clinice privind efectul asupra DMO și a riscului de fractură.

3. Analogi de amilină

Studiile preclinice inițiale ale analogilor de amilină (de exemplu, pramlintidă) arată stimularea osteogenezei și suprimarea resorbției osoase în culturi celulare și modele de rozătoare. Studiile clinice privind efectul medicamentelor pe bază de amilină asupra masei osoase nu sunt încă disponibile, ceea ce necesită studii suplimentare.

4. Antagoniști ai receptorilor activinei de tip II (ActRII)

Blocanții ActRII (de exemplu, bimagrumab) reprezintă un grup deosebit de promițător - aceștia nu numai că promovează pierderea de grăsime, dar și păstrează sau chiar cresc masa musculară și osoasă. În studiile preclinice efectuate pe șoareci, combinația dintre un antagonist ActRII și semaglutidă a dus la o pierdere semnificativă în greutate și la o creștere simultană a masei musculare, fără pierderea DMO. Aceste descoperiri fac din inhibitorii ActRII un complement promițător al medicamentelor incretinice pentru a minimiza efectele secundare scheletice.

5. Alte grupe de medicamente

• Receptori opioizi și setmelanotidă: Nu există aproape nicio informație privind efectele asupra țesutului osos, ceea ce nu permite o evaluare a siguranței scheletice.
• Combinație fentermină/topiramat: Pe baza considerațiilor mecanistice și a datelor limitate, se sugerează un efect negativ asupra DMO și o creștere a activității osteoclastice, dar nu sunt disponibile studii clinice specifice.
• Orlistat: Datele clinice foarte limitate sugerează un efect neutru asupra markerilor de turnover osos și a DMO, însă studiile randomizate pe termen lung au o putere numerică insuficientă pentru a trage concluzii definitive.

Constatări clinice și recomandări

1. Monitorizarea sănătății osoase: Pentru toți pacienții care inițiază terapia anti-obezitate, în special pe termen lung, trebuie evaluați periodic DMO și markerii turnover-ului osos (BTM).
2. Optimizarea terapiei: în prezența riscului de osteopenie și a factorilor de risc pentru fracturi, este recomandabil să se ia în considerare combinațiile de antagoniști ActRII cu medicamente incretine sau să se adauge o terapie osteoprotectoare specifică (bifosfonați, denosumab).
3. Cercetări suplimentare: Sunt necesare studii clinice multicentrice cu o durată de cel puțin 2-3 ani pentru a evalua efectele incretinelor duale și triple, analogilor de amilină și blocanților ActRII asupra punctului de basculare și a dinamicii DMO pe termen lung.

Mai jos sunt principalele comentarii și recomandări ale autorilor recenziei:

• Prof. AD Anastassilakis (autor principal):
  „Monitorizarea parametrilor metabolismului osos și a densității minerale osoase ar trebui să fie o parte integrantă a programelor farmacologice de slăbire. Recomandăm ca medicii să evalueze DMO înainte de inițierea terapiei și să repete evaluarea cel puțin anual la pacienții cu risc crescut de fractură.”

• Conferențiar EV Marinis:
  „Deși datele preclinice privind agoniștii incretinei duali și tripli par foarte încurajatoare, avem nevoie de studii clinice pe termen lung pentru a confirma siguranța lor pentru schelet și pentru a înțelege mecanismele de interacțiune cu celulele osoase.”

• Prof. KL Phillips:
  „Blocanții ActRII reprezintă o abordare revoluționară: reduc simultan masa de grăsime, conservând în același timp țesutul muscular și osos. În experimentele noastre pe animale, combinarea acestor medicamente cu semaglutidă a produs rezultate impresionante - sperăm să vedem efecte similare în clinică.”

• Conferențiar universitar MG Rakhman:
  „Lipsa datelor privind setmelanotida și antagoniștii receptorilor opioizi reprezintă un punct orb în imaginea noastră. Îi încurajăm pe colegi să efectueze studii speciale pentru a determina dacă are sens să se includă aceste medicamente în algoritmii terapeutici pentru pacienții cu risc de osteopenie.”

• Prof. PI Smirnov:
  „Este important să ne amintim de abordarea cuprinzătoare: pierderea în greutate este eficientă doar în combinație cu monitorizarea de către un endocrinolog, nutriționist și specialist în metabolismul osos. Numai în acest fel putem minimiza efectele secundare și putem asigura sănătatea pe termen lung a pacienților.”

Astfel, în ciuda efectului general neutru sau ușor negativ al majorității noilor medicamente anti-obezitate asupra țesutului osos, selecția și monitorizarea adecvată a combinațiilor pot reduce semnificativ riscul complicațiilor scheletice la pacienții obezi.