Inhibitorul asemănător medicamentelor arată promițător în prevenirea gripei

Astăzi, medicamentele disponibile împotriva gripei vizează virusul numai după ce acesta a stabilit deja o infecție, dar dacă un medicament ar putea preveni infecția în primul rând? Acum, oamenii de știință de la Institutul Scripps și de la Colegiul de Medicină Albert Einstein au dezvoltat molecule asemănătoare medicamentelor care pot face exact acest lucru, interferând cu prima etapă a infectie gripală. P>

Acești inhibitori blochează virusul să pătrundă în celulele respiratorii ale organismului prin țintirea specifică a hemaglutininei, o proteină de la suprafața virusurilor gripale A. Aceste descoperiri, publicate în jurnalul Proceedings of the National Academy of Sciences, reprezintă un pas important înainte în dezvoltarea unui medicament care poate preveni infecția gripală.

„Încercăm să vizam chiar prima etapă a infectie gripală, deoarece ar fi mai bine să prevenim infecția în primul rând, dar aceste molecule pot, de asemenea să fie utilizat pentru a inhiba răspândirea virusului după infecție”, spune autorul principal al studiului Ian Wilson, DPhil, profesor de biologie structurală la Institutul Scripps.

Inhibitorii au nevoie de optimizare și testare suplimentară înainte de a putea fi evaluați ca antivirale la oameni, dar cercetătorii spun că aceste molecule ar putea ajuta în cele din urmă la prevenirea și tratarea infecțiilor gripale sezoniere. Și, spre deosebire de vaccinuri, probabil că inhibitorii nu vor trebui actualizați anual.

Cercetătorii au identificat anterior o moleculă mică, F0045(S), cu o capacitate limitată de a se lega și de a inhiba virusurile gripale H1N1.

„Am început prin a dezvolta un test de legare a hemaglutininei de mare capacitate, care ne-a permis să analizăm rapid biblioteci mari de molecule mici și să găsim compusul principal F0045(S) prin acest proces”, spune autorul principal al studiului Dennis Wolan, PhD, principal om de știință la Compania. Genentech și fost profesor asistent la Institutul Scripps.

În acest studiu, echipa a căutat să optimizeze structura chimică a F0045(S) pentru a crea molecule cu proprietăți mai bune asemănătoare medicamentelor și o capacitate mai specifică de a se lega de virus. Pentru început, laboratorul lui Volan a folosit „SuFEx click chemistry”, inițiat de de două ori câștigător al Premiului Nobel și coautor C. Barry Sharpless, PhD, pentru a genera o bibliotecă mare de candidați cu diferite modificări ale structurii originale F0045(S). La scanarea acestei biblioteci, cercetătorii au identificat două molecule - 4(R) și 6(R) - cu o capacitate de legare superioară în comparație cu F0045(S).

Laboratorul lui Wilson a generat apoi structuri cristaline cu raze X ale 4(R) și 6(R) legate de proteina hemaglutinină gripală pentru a identifica locurile de legare ale moleculelor, mecanismele capacității lor superioare de legare și zonele de îmbunătățire.

„Am arătat că acești inhibitori se leagă mult mai strâns de antigenul hemaglutinină virală decât molecula originală de plumb”, spune Wilson. „Folosind chimia clicului, am extins de fapt capacitatea compușilor de a interacționa cu gripa făcându-i să vizeze buzunare suplimentare de pe suprafața antigenului.”

Când cercetătorii au testat 4(R) și 6(R) în cultura celulară pentru a-și confirma proprietățile și siguranța antivirale, au descoperit că 6(R) nu era toxic și avea o activitate antivirală îmbunătățită de peste 200 de ori în celule. În comparație cu F0045(S).

În cele din urmă, cercetătorii au folosit o abordare direcționată pentru a optimiza în continuare 6(R) și a dezvolta compusul 7, care a demonstrat o capacitate antivială și mai bună.

„Acesta este cel mai puternic inhibitor de hemaglutinină cu molecule mici dezvoltat până în prezent”, spune autorul principal al studiului Seiya Kitamura, care a lucrat la proiect ca bursier postdoctoral la Institutul Scripps și este acum profesor asistent la Colegiul de Medicină Albert Einstein..

În studiile viitoare, echipa intenționează să optimizeze în continuare compusul 7 și să testeze inhibitorul pe modele animale de gripă.

„În ceea ce privește potența, va fi dificil să îmbunătățim molecula, dar există multe alte proprietăți care trebuie luate în considerare și optimizate, cum ar fi farmacocinetica, metabolismul și solubilitatea în apă”, spune Kitamura.

Deoarece inhibitorii dezvoltați în acest studiu vizează doar tulpinile de gripă H1N1, cercetătorii lucrează, de asemenea, pentru a dezvolta inhibitori similari pentru alte tulpini de gripă, cum ar fi H3N2 și H5N1.