Fără pastile și imunosupresie: primul transplant de celule β din lume pentru diabet

Într-un caz unic, un bărbat în vârstă de 42 de ani, cu un istoric de 37 de ani de diabet sever de tip 1, a primit un transplant de celule β insulare modificate genetic de la un donator, fără a lua nicio picătură de imunosupresoare. Cercetătorii din Suedia și Norvegia au utilizat CRISPR-Cas12b pentru a elimina markerii cheie HLA I și II și apoi au stimulat expresia CD47 „non-self”, astfel încât celulele să se „fuzioneze” cu țesuturile receptorului și să evite atât respingerea adaptivă, cât și cea înnăscută. Studiul este publicat în NEJM.

Cum a fost aranjat?

1. Izolare și editare

• Celulele insulare donatoare au fost „zdrobite” în celule β individuale.
• CRISPR–Cas12b a „inactivat” genele B2M și CIITA (baza HLA-I și HLA-II).
• Transducția lentivirală a introdus gena CD47 în celule, blocând atacurile macrofagelor și celulelor NK.
• Produsul final UP421 a conținut ~86% celule HLA I negative, 100% celule HLA II negative și aproape 50% celule amplificate cu CD47.

2. Transplantare

• 79,6 milioane de celule β editate au fost injectate intramuscular în mușchiul antebrațului - 17 injecții mici sub formă de „bile” de-a lungul fibrelor.
• Pacientul nu a primit steroizi, anti-CD3 sau ciclosporină.

3. Controlul imunității

• Celulele insulare convenționale (needitate) și celulele duble knockout au provocat răspunsuri puternice ale celulelor T și răspunsuri înnăscute: activitate maximă în zilele 7-21, o comutare clară IgM→IgG și citotoxicitate într-un cocktail PBMC+ser.
• Celulele hipoimune (HIP) au supraviețuit 12 săptămâni fără dovezi de respingere, anticorpi sau citotoxicitate.

4. Restaurarea funcției pancreatice

• La săptămâna 0, peptidul C a fost absent, dar la 4-12 săptămâni după transplant, pacientul a dezvoltat o creștere dependentă de glucoză a peptidului C odată cu aportul alimentar.
• În același timp, EHD a scăzut cu 42%, iar doza zilnică de insulină exogenă a fost ajustată în creștere pentru a preveni „hiperspike-urile” și a proteja noul transplant.
• PET-RMN a confirmat supraviețuirea și vascularizația „insulelor” din mușchi.

Siguranță și efecte secundare

Pe parcursul a 12 săptămâni, au fost înregistrate doar 4 evenimente adverse (tromboflebită ușoară și parestezii ale mâinilor), niciunul dintre acestea nefiind grav sau legat de celulele modificate genetic.

Semnificația studiului

• Prima persoană din lume care a primit un transplant alogen de insule hipoimune fără imunosupresie.
• Supraexprimarea CRISPR–Cas12b + CD47 s-a dovedit a proteja împotriva celulelor T, celulelor NK, macrofagelor și anticorpilor.
• Fezabilitatea clinică a fost confirmată: secreție stabilă și fiziologică de insulină din celulele transplantate.

„Aceasta este o dovadă a conceptului că celulele β «invizibile» modificate genetic pot salva pacienții de la administrarea de pastile și imunosupresoare pe viață”, comentează Dr. Johan Schön.

Pașii următori

Prin creșterea dozei celulare la un nivel care oferă independență completă față de insulină și prelungirea perioadei de observare, o serie de astfel de transplanturi ar putea oferi o șansă reală de „vindecare” pentru milioane de persoane cu diabet zaharat de tip 1 în viitor.