Cum nicotinamida și ceaiul verde „declanșează” autocurățarea în boala Alzheimer

Oamenii de știință de la Institutul GeroScience (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer și colegii săi) au descoperit că deficitul de guanozin trifosfat (GTP) în neuronii îmbătrâniți interferează cu eliminarea plăcilor β-amiloide toxice, iar o combinație de nicotinamidă și polifenolul EGCG din ceaiul verde restabilește rezervele de GTP, „resetează” endocitoza și autofagia și protejează celulele de moarte. Studiul este publicat în revista GeroScience.

De ce este important acest lucru?

În boala Alzheimer (BA), agregatele de β-amiloid (Aβ) se acumulează în creier, perturbând sinapsele și ducând la moartea neuronală. Până acum, majoritatea eforturilor terapeutice au vizat distrugerea directă a Aβ sau protejarea neuronilor de efectele toxice asociate. Noi studii deschid o cale alternativă: ajustarea echilibrului energetic al neuronilor pentru a le restabili capacitatea de a se autocurăța.

Deficitul de GTP inhibă clearance-ul

• Rolul GTP: Pe lângă ATP, GTP este necesar pentru funcționarea GTP-pazelor active în GTP (de exemplu, Rab7, Arl8b) care reglează transportul intracelular și fagocitoza/endocitoza.
• Modificări legate de vârstă: Odată cu îmbătrânirea și în modelul de șoarece transgenic 3×Tg-AD, depozitele libere de GTP din neuronii hipocampici scad, perturbând funcția Rab7 și Arl8b și blocând fluxul autofagic.

Cercetare de laborator

1. Senzor GEVAL: Folosind senzorul GEVAL programat genetic, cercetătorii au măsurat nivelurile GTP/GDP în neuronii vii în timp real. În celulele bătrâne, raportul GTP/GDP a fost cu 40-50% mai mic decât în celulele tinere.

2. Modularea fagocitozei și endocitozei:

   • Rapamicina (un stimulator al autofagiei) a redus în mod neașteptat și mai mult GTP, exacerbând criza energetică și accelerând moartea celulară.

   • Bafilomicina (un inhibitor al fuziunii lizozomale) a crescut GTP, dar a blocat clearance-ul, ceea ce a afectat și neuronii.

3. Întoarcerea la tinerețe cu ajutorul moleculelor:

• Incubarea neuronilor îmbătrâniți timp de 16 ore cu 2 mM nicotinamidă (precursor NAD⁺) și 2 µM EGCG din ceai verde a readus nivelurile de GTP la cele ale celulelor tinere.
• Aceasta a dus la activarea endocitozei mediate de Rab7 și a autofagiei dependente de Arl8b, rezultând:
  • Îndepărtarea semnificativă a agregatelor Aβ intracelulare,
  • Îmbunătățirea supraviețuirii neuronale cu 30-40%,
  • Reducerea markerilor de stres oxidativ (nitrarea proteinelor).

Citate ale autorilor

„Am demonstrat că deficitul de GTP legat de vârstă în neuroni nu este o parte ireversibilă a îmbătrânirii, ci o țintă tratabilă. Restaurarea sa «repornește» literalmente fagocitoza și endocitoza, permițând celulelor să scape de toxine pe cont propriu”, comentează Dr. Ricardo Santana, coordonatorul studiului.

„EGCG și nicotinamida sunt deja utilizate în clinică, iar acum este clar cum combinația lor poate influența direct proteostazia neuronală și poate încetini sau chiar inversa progresia bolii Alzheimer”, adaugă coautorul profesorul James McWhirt.

Autorii subliniază în special trei aspecte cheie:

1. Deficitul de GTP ca țintă reversibilă
   „Stadiile incipiente ale bolii Alzheimer par a fi caracterizate de un deficit funcțional al energiei GTP, mai degrabă decât de moartea neuronală completă”, notează Dr. Ricardo Santana. „Prin restabilirea GTP, practic «resetăm» mecanismele de autocurățare celulară și oferim neuronilor o șansă de a supraviețui.”

2. Sinergia dintre nicotinamidă și EGCG
   „Nicotinamida este implicată în regenerarea NAD⁺ și susține indirect biosinteza GTP, în timp ce EGCG activează căile antioxidante prin intermediul Nrf2”, explică prof. James McWhirt. „Combinația lor a avut un efect surprinzător de puternic asupra restabilirii autofagiei și endocitozei.”

3. Cale rapidă către clinică
   „Ambele componente sunt deja utilizate clinic și au un profil de siguranță favorabil”, adaugă Dr. Grant Brewer. „Acest lucru deschide posibilitatea reală de a testa pacienții cu simptome precoce pentru a confirma constatările noastre preliminare și a trece rapid la terapie.”

Perspective pentru aplicarea clinică

• Ingrediente disponibile: Nicotinamida și EGCG sunt listate ca aditivi alimentari siguri, facilitând tranziția către studiile clinice.
• Program de studiu clinic: Oamenii de știință planifică studii pilot la pacienți aflați în stadiile incipiente ale bolii Alzheimer pentru a evalua doza, durata tratamentului și tolerabilitatea.
• Noi ținte terapeutice: Restaurarea energiei GTP neuronale poate completa abordările existente care vizează patologia Aβ și tau, creând strategii de tratament complete.

Concluzie: Acest studiu identifică deficitul de energie GTP ca o cauză reversibilă cheie a acumulării de proteine toxice și propune o „cheie” moleculară - o combinație de nicotinamidă și EGCG - pentru a restabili autocurățarea neuronală și a proteja împotriva neurodegenerării.