Celulele stem și exosomii acestora: abordări inovatoare pentru tratarea bolilor legate de vârstă

Oamenii de știință de la Organizația Tohoku Medical Megabank din cadrul Universității Tohoku (Japonia) au pregătit cea mai cuprinzătoare analiză de până acum privind utilizarea celulelor stem mezenchimale (MSC) și a exosomilor acestora (MSC-Exos) pentru corectarea tulburărilor fiziologice legate de vârstă și tratarea bolilor asociate acesteia. Lucrarea a fost publicată în revista Stem Cell Research & Therapy și acoperă date din peste 150 de publicații din ultimii cinci ani.

De ce MSC-urile și exosomii lor

Celulele stem mezenchimale obținute din țesutul adipos, măduva osoasă, sângele din cordonul ombilical sau placentă sunt capabile să:

• Diferențiați-vă în diverse țesuturi (os, grăsime, cartilaj).
• Secretă o gamă largă de factori trofici (VEGF, HGF, IGF-1) care reglează proliferarea, angiogeneza și răspunsul imun.
• Migrează către zonele afectate prin chemotaxie SDF-1/CXCR4.

Exosomii lor (30–150 nm) transportă proteine, lipide și microARN, replicând efectele cheie ale MSC-urilor fără riscul de tumorogeneză, tromboză sau complicații imune.

Principalele domenii de aplicare

1. Insuficiență ovariană prematură (IPP)

• Modele preclinice: șoareci și șobolani cu POF indusă de chimioterapie sau radiații.
• Mecanisme MSC:
  • Stimularea proliferării celulelor granuloase prin intermediul căilor PI3K/AKT și Wnt/β-catenină.
  • Reducerea apoptozei ovocitare prin suprimarea PTEN/FOXO3a.
• Rezultate: restabilirea nivelului de estrogen, reducerea atrofiei foliculare și normalizarea ciclului menstrual la modele.
• Exosomi: furnizează miR-21, miR-146a și miR-29, care suprimă semnalele proinflamatorii (TGF-β1/Smad3) și protejează celula foliculară.

2. Boala Alzheimer (BA)

• Modele: șoareci transgenici APPSwe/PS1dE9 și injecții cu β-amiloid.

• Acțiune MSC:

  • Secretia de neurotrofine (BDNF, GDNF) si activarea caii PI3K/AKT, care protejează neuronii de apoptoza.

  • Activitate crescută a microgliei cu fenotip M2, accelerând fagocitoza β-amiloidului.

• Exosomi:

  • Oferă precursori mitocondriali și let-7, crescând metabolismul energetic neuronal.

  • Reduceți τ-fosforilarea prin modulația SIRT1/AMPK.

• Efect: îmbunătățirea memoriei și a învățării într-o sarcină de tip labirint și o reducere a depozitelor de β-amiloid cu 40-60%.

3. Ateroscleroza

• Preclinic: Șoareci ApoE–/– și LDLR–/– cu o dietă bogată în grăsimi.
• MSC și exosomi:
  • Reduce expresia VCAM-1, ICAM-1 și MCP-1 prin suprimarea NF-κB.
  • Stimulează angiogeneza la membrul ischemic datorită VEGF și Ang-1.
• Rezultat: reducerea volumului plăcilor aterosclerotice cu 30%, îmbunătățirea fluxului sanguin și reducerea inflamației sistemice.

4. Osteoporoza

• Modele: șobolani ovariectomizați și șoareci vârstnici.
• MSC: activează semnalizarea Runx2, OPG/RANKL și Wnt pentru a îmbunătăți formarea matricei osoase.
• Exosomi: îmbogățiți în miR-196a, miR-21, miR-29b, cresc proliferarea osteoblastelor și scad activitatea osteoclastelor.
• Rezultate: creșterea masei osoase și a rezistenței cu 25-35% față de lotul de control.

Beneficii și provocări

Avantajele exozomilor

• Fără risc de teratom și respingere imună.
• Standardizare ușoară a reproducerii și depozitării.
• Capacitatea de a traversa bariera hematoencefalică.

Sarcini cheie

1. Direcționare: modificarea suprafeței exozomilor cu peptide ligand (motiv RGD) sau anticorpi pentru livrarea în țesuturi specifice.
2. Farmacocinetică: studiul timpului de circulație și al distribuției în organe folosind metode in vivo (IRM, fluorescență).
3. Scalare: Dezvoltarea protocoalelor GMP pentru producerea de exozomi cu calitate și potență constante.
4. Siguranță: Studii toxicologice pe termen lung la animale mari pentru a evalua acumularea și efectele materialului acumulat.

Perspective pentru traducerea clinică

Autorii prevăd că studiile clinice ale MSC-Exos pentru tulburările legate de vârstă vor începe în următorii 3-5 ani:

• POF: studii clinice de fază I/II timpurie pentru evaluarea restabilirii fertilității la femeile cu POF indusă de chimioterapie.
• AD: Studiu de faza II privind funcția cognitivă la pacienții în stadiu incipient.
• Osteoporoza și ischemia membrelor: evaluări ale rezistenței osoase și vindecării ulcerelor.

În cadrul discuției, autorii evidențiază câteva aspecte cheie:

• Avantajele exosomilor față de celule:
  „Exosomii MSC combină potențialul terapeutic al MSC-urilor în sine cu o siguranță și o standardizare îmbunătățite”, notează Dr. Katsuki Yamanaka. „Aceștia nu se divid și nu formează tumori, ceea ce îi face mai previzibili în utilizarea clinică.”

• Necesitatea direcționării și precondiționării:
  „Pentru a maximiza eficacitatea și a minimiza efectele secundare, trebuie să adaptăm suprafețele exozomilor la țesuturi specifice și să preîncălzim MSC-urile în condiții de stres ușor, astfel încât exozomii să transmită semnale de protecție îmbunătățite”, spune co-autorul prof. Hiroto Nakamura.

• Potențial în abordări combinate:
  „Combinarea exosomilor MSC cu medicamente cu molecule mici sau protocoale de exerciții penetrante poate oferi un efect sinergic în bolile legate de vârstă”, adaugă Dr. Ayako Sato.

• Perspectiva translației clinice:
  „Suntem pe punctul de a lansa primele studii de fază I privind exosomii în insuficiența ovariană prematură și osteoporoză”, anunță autorul principal, Dr. Takeshi Iwakura.

Aceste comentarii evidențiază faptul că, în ciuda rezultatelor preclinice încurajatoare, succesul aplicării clinice a exozomilor MSC depinde de abordarea provocărilor legate de administrarea țintită, standardizarea fabricației și confirmarea siguranței în studii clinice ample.

Potrivit autorilor, colaborarea multidisciplinară între biologi celulari, bioingineri și clinicieni va permite introducerea rapidă și sigură a exozomilor MSC în protocoalele terapeutice pentru a combate efectele îmbătrânirii.