Celulele canceroase activează instantaneu producția de energie atunci când ADN-ul este comprimat și deteriorat

Celulele canceroase activează instantaneu un răspuns bogat în energie la compresia fizică, potrivit unui studiu publicat în revista Nature Communications. Această explozie de energie este prima manifestare documentată a unui mecanism de protecție care ajută celulele să repare ADN-ul deteriorat și să supraviețuiască condițiilor de suprasolicitare ale corpului uman.

Aceste descoperiri ajută la explicarea modului în care celulele canceroase supraviețuiesc în medii mecanice complexe, cum ar fi târârea prin micromedii tumorale, penetrarea vaselor de sânge poroase sau depășirea șocurilor din fluxul sanguin. Descoperirea mecanismului ar putea duce la noi strategii pentru „ancorarea” celulelor canceroase înainte ca acestea să se răspândească.

Cercetătorii de la Centrul pentru Reglementare Genomică (CRG) din Barcelona au făcut descoperirea folosind un microscop specializat, capabil să comprime celule vii la o lățime de doar trei microni - de aproximativ treizeci de ori mai mică decât diametrul unui fir de păr uman. Ei au observat că, în câteva secunde după ce au fost comprimate, mitocondriile din celulele HeLa s-au grăbit spre suprafața nucleului și au început să pompeze ATP suplimentar, sursa de energie moleculară a celulelor.

„Acest lucru ne obligă să regândim rolul mitocondriilor în corpul uman. Nu sunt doar baterii statice care alimentează celulele, ci mai degrabă «salvatori» ingenioși care pot fi apelați în caz de urgență atunci când o celulă este literalmente împinsă la limite”, spune Dr. Sarah Sdelchy, coautoare a studiului.

Mitocondriile au format o „strălucire” atât de densă în jurul nucleului încât acesta a fost comprimat spre interior. Acest fenomen a fost observat la 84% din celulele canceroase HeLa comprimate, comparativ cu aproape zero în celulele plutitoare, necomprimate. Cercetătorii au numit aceste structuri NAM, de la nucleu-associated mitochondries (mitocondrii asociate nucleului).

Pentru a afla ce fac NAM-urile, cercetătorii au folosit un senzor fluorescent care se aprinde atunci când ATP-ul intră în nucleu. Semnalul a crescut cu aproximativ 60% la doar trei secunde după ce celulele au fost comprimate.

„Acesta este un semn clar că celulele se adaptează la stres și își reconfigurează metabolismul”, explică Dr. Fabio Pezzano, primul coautor al studiului.

Experimente ulterioare au arătat de ce este important acest impuls energetic. Compresia mecanică solicită ADN-ul, rupând segmentele și încurcând genomul. Celulele au nevoie de complexe de reparare dependente de ATP pentru a slăbi structura ADN-ului și a ajunge la deteriorare. Celulele comprimate care au primit ATP suplimentar și-au reparat ADN-ul în câteva ore, în timp ce celulele fără ATP suplimentar au încetat să se divide normal.

Pentru a confirma semnificația acestui mecanism în cadrul bolii, cercetătorii au examinat și biopsii ale tumorilor mamare de la 17 paciente. Au fost observate halouri NAM în 5,4% dintre nucleii de la marginea invazivă a tumorii, comparativ cu 1,8% în miezul dens - o diferență de trei ori mai mare.

„Faptul că am găsit această semnătură în țesutul pacientului a confirmat semnificația sa în afara laboratorului”, explică dr. Ritobrata (Rito) Ghose, primul coautor al studiului.

Cercetătorii au putut, de asemenea, să studieze mecanismele celulare care permit „inundația” mitocondrială. Filamentele de actină - aceleași fire proteice care permit mușchilor să se contracte - formează un inel în jurul nucleului, iar reticulul endoplasmatic strânge „capcana” asemănătoare unei plase. Studiul a arătat că această combinație menține fizic NAM la locul ei, formând un „halou”. Când cercetătorii au tratat celulele cu latrunculină A, un medicament care perturbă actina, formarea de NAM a dispărut, iar nivelurile de ATP au scăzut vertiginos.

Dacă celulele metastatice depind de exploziile de ATP asociate cu NAM, atunci medicamentele care perturbă schela ar putea face tumorile mai puțin invazive fără a otrăvi mitocondriile în sine sau a afecta țesutul sănătos.

„Răspunsurile la stresul mecanic reprezintă o vulnerabilitate puțin înțeleasă a celulelor canceroase, care ar putea deschide noi abordări terapeutice”, a declarat dr. Verena Ruprecht, coautoare a studiului.

Deși studiul s-a concentrat pe celulele canceroase, autorii subliniază că acesta este probabil un fenomen universal în biologie. Celulele imune care trec prin ganglionii limfatici, procesele de creștere a neuronilor și celulele embrionare în timpul morfogenezei se confruntă cu un stres fizic similar.

„În cazul în care celulele sunt sub presiune, valul de energie către nucleu protejează probabil integritatea genomului”, conchide dr. Sdelchi. „Acesta este un nivel complet nou de reglare în biologia celulară, reprezentând o schimbare fundamentală în înțelegerea noastră despre modul în care celulele supraviețuiesc stresului fizic.”