Se descoperă o nouă proteină, care va deveni țintă pentru tratamentul diabetului

La un nivel fundamental, diabetul este o boală cauzată de stres. Stresul microscopic, provocând inflamații și blocând producerea pancreasului insulinei și stresul sistemic din cauza pierderii unui hormon care reglează glicemia. Oamenii de stiinta de la Universitatea din California din San Francisco (Universitatea din California, San Francisco, UCB), molecula descoperit ca joaca un rol-cheie în creșterea stresului în stadiile incipiente ale diabetului zaharat - proteine TXNIP (proteine care interacționează cu tioredoxină). Această moleculă stimulează dezvoltarea unui proces inflamator care duce la moartea celulelor pancreatice care produc insulină.

Rezultatele studiului sunt publicate în revista Cell Metabolism, în paralel cu activitatea cercetătorilor de la Universitatea Washington din St. Louis (Universitatea Washington din St. Louis).

Acest studiu poate fi numit foaie de parcurs pentru dezvoltarea de noi medicamente, mecanismul de acțiune al căruia va fi blocarea efectelor TXNIP și prevenirea sau suspendarea, prin urmare, a procesului inflamator îmbunătățit cu proteine. Oamenii de știință care lucrează în acest domeniu consideră că această strategie poate aduce beneficii pacienților în stadiul incipient al bolii, când diabetul începe să se dezvolte sau să se dezvolte în viitorul apropiat (această perioadă este numită "luna de miere").

Numeroase studii clinice au aratat ca schimbarile de dieta si alte abordari pot întârzia instalarea diabetului la unii oameni si chiar a preveni dezvoltarea sa în altele. Scopul principal al acestui studiu - pentru a găsi o modalitate de a prelungi „luna de miere“ pentru o perioadă nedeterminată, explică directorul său Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, profesor asociat de medicina la UCB si un cercetator la UCB Centrul de Diabet (UCB Centrul de Diabet) si Institutul din California pentru cantitative Biosciences (California Institute pentru cantitative Biosciences).

Baza diabetului zaharat este o intrerupere a functiei celulelor specializate ale pancreasului - celulele beta, insulina producatoare de hormoni, care regleaza nivelul zaharului din sange. O celulă beta poate sintetiza un milion de molecule de insulină pe minut. Aceasta înseamnă că aproximativ un miliard de celule beta din pancreasul sănătos creează mai multe molecule de insulină pe an decât granule de nisip pe orice plajă și în orice deșert din lume. Dacă celulele beta mor, pancreasul nu poate produce suficientă insulină și organismul nu poate menține nivelul corect al zahărului din sânge. Acesta este exact ceea ce se întâmplă cu diabetul zaharat.

Studiile efectuate în ultimii ani au permis doctorului Pope și colegilor săi să concluzioneze că stresul reticulului endoplasmic (ER) este baza distrugerii celulelor beta și a diabetului zaharat.

Reticulul endoplasmatic este prezent în orice celulă, iar structurile acoperite cu membrană sunt vizibile clar sub microscop. În toate celulele, ER joacă un rol important, ajutând la procesarea și coagularea proteinelor sintetizate de ele. Dar pentru celulele beta această structură are o importanță deosebită datorită funcției lor specializate - secreției de insulină.

Acumularea în reticulul endoplasmatic (ER) la niveluri ridicate de iremediabil proteine depliate provoca hiperactivarea căilor de semnalizare intracelulare, numit ca raspuns la proteinele (depliate răspuns proteină nepliat EPU), al cărui scop este de a permite programului apoptozei. Oamenii de știință au descoperit că o proteină TXNIP este un nod important în „răspunsul terminal la proteinele nepliate.“ Proteina TXNIP rapid indusă IRE1α, bifuncțional kinaza / endoribonucleazică (RNase) reticulului endoplasmic. Proteina hiperactiv IRE1α crește stabilitatea ARNm TXNIP prin reducerea nivelului de destabilizare TXNIP microRNA miR-17. La rândul său, creșterea TXNIP nivelului proteic activează inflamasomu NLRP3, provocând clivarea procaspase-1 și secreția de 1β interleukina (IL-1β) soareci Akita gena îndepărtarea TXNIP reduce moartea celulelor p pancreatice in timpul ER stres si suprima diabet din cauza proinsulina etapizarea incorecte . In cele din urma, inhibitori cu moleculă mică de RNaza IRE1α inhiba sinteza TXNIP, blocarea secreției de IL-1β. Astfel, calea IRE1α-TXNIP terminalul utilizat ca raspuns la proteinele depliate pentru a stimula inflamația aseptică și moartea celulelor programate și ar putea fi o tinta pentru dezvoltarea de medicamente eficiente pentru tratarea bolilor degenerative celulare.

Dacă acceptați o celulă beta pentru o fabrică în miniatură, ER poate fi numită un depozit de expediere - locul în care produsul final este ambalat frumos, furnizat cu etichete de adrese și trimis la destinație.

Reticulul endoplasmatic al celulelor sănătoase este similar cu un depozit bine organizat: bunurile sunt procesate rapid, ambalate și trimise. Și ER într-o stare de stres seamănă cu ruinele cu încărcătură liberă neambalată peste tot. Cu cât aceasta persistă mai mult, cu atât mai mult totul cade în decădere, iar organismul rezolvă radical această problemă: practic arde fabrica la pământ și închide depozitul.

În termeni științifici, celula inițiază ceea ce este cunoscut ca o "reacție la proteine desfășurate" în ER. Acest proces activează inflamația mediată de proteina interleukină-1 (IL-1), și în cele din urmă include o moarte celulară programată prin apoptoză programată.

La o scară la nivel corporal, o astfel de pierdere nu este atât de teribilă: având aproximativ un miliard de celule beta în pancreas, majoritatea oamenilor își pot permite luxul de a-și pierde o cantitate mică. Problema este că un număr foarte mare de oameni ard prea multe "depozite".

"Pancreasul nu are o rezervă atât de mare - dacă aceste celule încep să moară, celelalte trebuie să lucreze" pentru două ", explică Dr. Papa. La un anumit punct de fractură, echilibrul este rupt și se dezvoltă diabetul.

Recunoscând importanța procesului inflamator în dezvoltarea diabetului zaharat, mai multe companii farmaceutice efectuează deja studii clinice de medicamente noi, care țintesc proteina interleukină-1.

În lucrarea sa Dr. Papa si colegii sai sublinia rolul până în prezent jucător cheie subestimate în acest proces - proteina TXNIP - ca un nou medicamente țintă: TXNIP este implicată în inițierea răspunsului distructive ER stres la proteinele îndoirea, inflamatie si moartea celulelor.

Cercetatorii au descoperit ca la inceputul acestui proces, proteina IRE1 induce TXNIP, care conduce direct la sinteza IL-1 si inflamatie. Eliminarea TXNIP din ecuație protejează celulele de moarte. Intr-adevar, atunci cand soarecii fara TXNIP sunt incrucisati cu animale predispuse la diabet zaharat, descendentii sunt complet imuni de aceasta boala, deoarece celulele lor beta-producatoare de insulina pot supravietui.

Potrivit Dr. Papa, inhibarea TXNIP la om poate proteja celulele beta, posibil prin întârzierea debutului diabetului - o idee care trebuie acum dezvoltată și, în cele din urmă, testată în studiile clinice.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]