Boala Parkinson: cauze și patogenie

Cauzele bolii Parkinson

Dezvoltarea parkinsonismului poate fi, de asemenea, asociată cu expunerea la anumite toxine, cum ar fi manganul, monoxidul de carbon și MTPF.

Mangan . Sindromul Parkinson la animale experimentale și mineri poate să apară sub influența unei concentrații ridicate de mangan. Baza patomorfologică a parkinsonismului de mangan este pierderea neuronilor sferei palide și a substanței negre, probabil ca rezultat al acțiunii toxice directe a metalului.

Monoxid de carbon (monoxid de carbon). Parkinsonismul poate fi cauzat de expunerea la o concentrație ridicată de monoxid de carbon. Această variantă de parkinsonism toxic, de regulă, nu reacționează la preparatele din levodopa, ceea ce face posibilă diferențierea acesteia de boala Parkinson. În inima sindromului se află moartea neuronilor striatum și a sferei palide.

MPTF. Mai mulți dependenți de droguri care au injectat intravenos meperidină intravenos cu un amestec de MPTF dezvoltat sindromul Parkinsonian. Ulterior, a fost reprodus la animalele de laborator prin introducerea unui MPTP. Se crede că MPTP este transformat prin MAO tip B într-un metabolit activ, MPF +, care se acumulează în terminațiile dopaminergice cu ajutorul unui sistem de transport cu afinitate ridicată a dopaminei. În neuronii dopaminergici, MPF + este stocat, fiind asociat cu neuromelanin. În mod lent, eliberează complexul mitocondriilor I ale lanțului de transport al electronilor, contribuind la formarea excesivă a radicalilor liberi, toxici pentru neuroni. Deși MPF + este capabil să inhibe complexul I în alte celule, ele sunt eliberate mai repede decât neuronii dopaminergici.

PET la mai multe persoane asimptomatice care au injectat MPTF, a relevat o scădere a numărului de terminații dopaminergice. Mai mulți dintre acești indivizi au dezvoltat ulterior simptomele Parkinson. Acest lucru confirmă din nou ipoteza că pierderea neuronilor legate de vârstă poate contribui la dezvoltarea bolii.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogenia bolii Parkinson

Baza patomorfologică a bolii Parkinson este o scădere a numărului de neuroni producătoare de dopamină ai unei substanțe negre și, într-o mai mică măsură, a unei anvelope ventrale. Înainte ca acești neuroni să moară, se formează în ele incluziuni eozinofile, citoplasme, denumite corpuri Levi. Pierderea de mai mult de 80% din neuronii dopaminergici pigmentate din substantia nigra duce la o reducere semnificativă a numărului de terminale dopaminergice presinaptice și în consecință zonele de recaptare a dopaminei și reduce activitatea tirozin-hidroxilazei și reducerea dopaminei în coajă. Într-o mai mică măsură, lipsit de inervație dopaminergic a nucleului caudat, nucleul accumbens, cortexul frontal, care se obține în principal din inervare tegmentală ventral. Nivelul metaboliților dopaminei, cum ar fi acidul gomovanilnaya digidroksifenilatsetat sau redus într-o măsură mai mică decât nivelul de dopamina, ceea ce indică amplificarea creșterii circuitului în activitatea dopaminei și dopaminergice finaluri rămase. Studiile postmortem au arătat că numărul de dopamină și D2 D1 receptorilor la pacienții netratați cu boala Parkinson au crescut. Cu toate acestea, pacienții supuși tratamentului, astfel de modificări nu a fost detectată de către oricare dintre prelungit droguri stimularea acestor receptori, fie datorită modificărilor secundare neuronilor striatali postsinaptice.

Datorită scăderii eliberării dopaminei, inhibarea mediată de receptorul mediată de B2 a striatului, care conduce la hiperactivitatea căii indirecte. În același timp, stimularea striatului mediată de receptorii D1 este slăbită, ceea ce duce la o scădere a activității căii directe. Conform acestui model, la pacienții cu boala Parkinson au dificultăți în îndeplinirea sarcinilor legate de punerea în aplicare a mișcărilor succesive, - calea directă datorită funcției de reducere și a unei mișcări legate de frânare excesivă, ceea ce duce la oligokinezii și bradikinezia, - datorită creșterii activității căii indirecte.

Cu boala Parkinson, numărul de neuroni noradrenergici în pata albastră scade, iar apoi finalurile noradrenergice din părțile anterioare ale creierului. Animalele cu parkinsonism experimental au arătat o circulație crescută a acetilcolinei în creier, dar aceste modificări nu au fost confirmate în studiul pacienților cu Parkinsonism. La pacienții cu boală Parkinson, antagoniștii receptorilor colinergici muscarinici (colinolitice) reduc severitatea simptomelor, în special tremor.

La animalele de laborator netratate cu parkinsonism experimental, a existat o scădere a numărului de receptori GABA în segmentul exterior al sferei palide și creșterea acestuia în segmentul interior al sferei palide și substanța neagră. Aceste date corespund ipotezelor hiperactivității căii indirecte și hipoactivității căii directe în boala Parkinson. Agoniștii receptorului GABA pot avea un efect benefic asupra bolii Parkinson, slăbind stresul cauzat de creșterea simptomelor. Un studiu al creierului la pacienții cu boala Parkinson a evidențiat o scădere a concentrației de serotonină, dar nu există dovezi concludente privind scăderea numărului de neuroni din nucleul suturii. La pacienții cu boală Parkinson, care suferă de depresie, markerii serotoninergici din lichidul cefalorahidian sunt mai mici în markerii serotoninergici decât în cazul pacienților fără depresie. Prin urmare, antidepresivele care afectează sistemul serotoninergic sunt adesea folosite pentru a trata tulburările afective în boala Parkinson.

În striatum s-a găsit o concentrație ridicată de enkefalină și dinorfină. Primul este în principal concentrat în neuronii de proiecție GABA-ergic al căii indirecte, al doilea - în neuronii GABA-ergici ai căii directe. Deși a fost detectată o concentrație ridicată de receptori opioizi și canabinoizi în sfera palidă și substanța neagră, studiile privind eficacitatea opioidelor și canabinoizilor în parkinsonism nu au fost practic efectuate.

Deși glutamatul, substanța P, neurotensina, somatostatina, colecistocinina pot fi, de asemenea, implicați în patogeneza bolii Parkinson, în prezent nu există niciun mijloc care să afecteze selectiv aceste sisteme. Din punct de vedere teoretic, inhibarea transmiterii glugamatergice în calea corticostrială sau subtalamopalidară poate fi eficientă în boala Parkinson. Cu toate acestea, în prezent, sunt în curs de desfășurare studii clinice pentru a testa această ipoteză.

Sensibilitate selectivă. Moartea neuronilor dopaminergici în boala Parkinson poate fi asociată cu mai mulți factori. În primul rând, cu scăderea numărului de celule dopaminergice în funcție de vârstă. Atât studiile patomorfologice postmortem, cât și datele tomografice cu emisie de pozitroni arată că o scădere naturală a neuronilor dopaminergici și a sfârșitului lor are loc la o persoană cu vârstă. Acest fenomen, combinat cu efectele factorilor genetici și externi, poate explica creșterea incidenței bolii Parkinson cu vârsta. Este posibil ca unii oameni să aibă un număr mai mic de neuroni dopaminergici de la naștere. În consecință, se poate presupune că, chiar și ca urmare a îmbătrânirii normale, numărul de neuroni va scădea sub pragul de valoare, ceea ce determină dezvoltarea simptomelor. Alții au factori genetici care accelerează moartea neuronilor legate de vârstă. Aceasta a observat că pacienții care în anii tinereții sale, experimentat efectele unor toxine sau agenți infecțioși care reduc numărul de neuroni dopaminergici cu varsta poate creste simptomele, probabil, ca urmare a vârstei „impunător“ morții procesului neuroni.

Doar o mică parte din pacienții cu boala Parkinson are un caracter de familie, cu defect genetic poate fi moștenită într-un model autosomal dominant sau transmise genomului mitocondrial de la mama. În mai multe familii cu un tip dominant autosomal de moștenire a parkinsonismului, a fost detectată o mutație în gena alfa-sinucleinei. Ulterior, sa constatat că alfa-sinucleina este componenta principală a corpurilor lui Levy. În acest sens, se sugerează că acumularea anormală și agregare a alfa-synuclein poate fi un factor cheie care duce la moartea celulelor prin stimularea mecanismelor de sinucidere celulara programata (apoptoza). Astfel, acumularea de alfa-synuclein poate fi asociată cu modificări determinate genetic în structura sa, patologică posttranslational schimbă sistemele de conformație sau Tulburare funcționalǎ pentru a preveni acumularea de proteine in celula si asigura degradarea lor metabolice. O parte semnificativă a pacienților cu boala Parkinson a relevat disfuncția mitocondrială, care poate contribui la creșterea formării de radicali liberi, care sunt un produs secundar al metabolismului energetic ineficient. În mod normal, substantia nigra au o mare concentratie de substante antioxidante ( „curățare“ radicalii liberi), cum ar fi glutationul și catalaza, dar conținutul lor în creier este mult redus in boala Parkinson. Este posibil ca dezechilibrul în formarea și neutralizarea radicalilor liberi să joace un rol important în patogeneza acestei boli.

Factori exogeni. Pandemia de gripă care a izbucnit după primul război mondial a fost însoțită de cazuri rare de eneconomic encefalită. Acești pacienți au dezvoltat un sindrom acut Parkinson, care a fost adesea însoțit de manifestări suplimentare, cum ar fi crizele oculogene. La alți pacienți, manifestări similare au apărut luni sau ani după faza acută a bolii. În studiul patomorfologic al creierului la pacienții cu parkinsonism postencefalitid, glomerul neurofibrillar a fost detectat în substanța neagră și nu în corpul Levy, caracteristic bolii Parkinson. Se crede că agentul cauzal al bolii a fost un virus care putea pătrunde în neuronii substanței negre și a condus la distrugerea lor, provocând imediat sau întârziat sindromul Parkinson. Acest virus a fost cauza unui număr semnificativ de cazuri de parkinsonism din anii 1930. Ulterior au fost descrise cazurile de parkinsonism cauzate de encefalita dintr-o altă etiologie.